Transplanted fetal cells are involved in the pathological process in Parkinson's disease
- Authors: Bozo I.Y.
- Issue: Vol 3, No 4 (2008)
- Pages: 26-28
- Section: Clinical Trials
- Submitted: 07.02.2023
- Accepted: 07.02.2023
- Published: 12.02.2023
- URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/200186
- ID: 200186
Cite item
Full Text
Full Text
Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы, проявляющееся, главным образом, нарушением произвольных движений в виде гипокинзии, мышечной ригидности, тремора кистей рук, нижней челюсти, языка, головы и постуральных расстройств [1]. Кроме того, клиническая картина заболевания включает речевые расстройства (мягкость, хриплость, монотонность речи), нарушения глотания и связанные с ними слюнотечение. Больных отличает маскообразное лицо (гипомимия), бесконтрольные непроизвольные движения даже в сидячем положении (акатизия), депрессивное состояние и расстройство когнитивных функций [1, 2].
До настоящего времени этиология болезни Паркинсона в полной мере не ясна. Определённую роль играют повреждения головного мозга - травмы, инсульты. К настоящему времени наибольшее значение отводится генетическим дефектам, наличие которых обусловливает повышение восприимчивости нейронов к токсическому действию ряда веществ (пестицидов, соединений марганца и железа), индуцирущих генерацию активных форм кислорода [3] или связывающих нейромеланин [4]. В любом случае, ключевым звеном патогенеза заболевания является снижение уровня дофамина в экстрапирамидной системе и гибель дофаминэргических нейронов черной субстанции среднего мозга, связанных со стриопаллидарной системой. В результате дисбаланса взаимовлияний полосатого тела и бледного шара нарушаются двигательные функции [1-3]. Более того, характерна диссеминация дегенеративных процессов в нервной системе, затрагивающих также и недофаминэргические нейроны [5].
Тактика лечения пациентов с болезнью Паркинсона базируется на применении препаратов, устраняющих дефицит медиатора в нервной системе или активирующих дофаминовые рецепторы. Положительный терапевтический эффект наблюдается при использовании М-холинолитиков, инактивирующих холинэргические нейроны, участвующие в регуляции двигательной функции. Однако консервативная терапия, облегчающая состояние пациентов в течение длительного времени, с годами становится менее эффективной - развивается привыкание, накапливается комплекс побочных эффектов. Такая ситуация побуждает научный мир к развитию нового - биотехнологического подхода в лечении, основанного, главным образом, на восстановлении пула дофаминэргических клеток черной субстанции.
В соответствии с этим направлением опубликован целый ряд работ, описывающих положительные результаты трансплантации культур клеток нервной ткани, полученных из эмбрионов человека возрастом 6,5-9 нед., в область стриопаллидарной системы и черной субстанции среднего мозга [6-8]. Несмотря на значительные успехи, авторы большинства исследований не рассматривают отдалённые результаты клеточной терапии, что во многом связано с выполнением работ на экспериментальных моделях. В этой связи значительный интерес привлекли материалы клинических исследований двух независимых научных групп (J.H. Kordower и др., J.-Y. Li и др.), опубликованных в Nature Mediсine, и посвященных анализу состояния трансплантированных клеток у пациентов с болезнью Паркинсона в отдаленном периоде.
Для гистологического обоснования повреждения введённых нейронов авторы в процессе посмертного исследования определяли наличие в нейронах образцов трансплантированных нервных тканей телец Леви - цитоплазматических включений, нарушающих внутриклеточный транспорт между эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи, что приводит к гибели нейронов при болезни Паркинсона [9]. Периферическая часть телец Леви представлена радиально расходящимися фибриллами α-синуклеина, связанными с убиквинтином [10]. Иммуногистохимические реакции с антителами против этих белков авторы использовали для идентификации патологических включений.
Вероятные механизмы, лежащие в основе распространения патологических изменений на трансплантированные нейроны при болезни Паркинсона. По Р. Brundin et аl. [2008] с изменениями
В сумме двух исследований оценивались отдалённые результаты (до 16 лет после трансплантации) внутримозгового введения трем пациентам нейронов, полученных из вентральной части эмбрионального среднего мозга. Во всех случаях проводимые прижизненные диагностические мероприятия в первые 8-1О лет (оценка двигательной функции, позитронно-эмиссионная томография) указывали на улучшение физиологического состояния пациентов, особенно по сравнению с контролем - группой больных, которым не выполнялись трансплантационные мероприятия. Морфофункциональной основой клинического улучшения являлась интеграция трансплантированных клеток с нейронами реципиента и активная продукция ими дофамина. Однако впоследствии наблюдалось плавное нарастание клинической симптоматики - вновь усиливались признаки болезни Паркинсона. На выяснение причин этого процесса и были нацелены исследования обеих лабораторий.
Авторы отметили значительную инфильтрацию клетками микроглии зоны, окружающей область введения нейронов, что может свидетельствовать о воспалительном ответе, вызванном трансплантационными мероприятиями и/или собственно наличием аллогенных фетальных клеток. В результате посмертного иммуногистохимического анализа ткани среднего мозга всеми исследователями было установлена положительная реакция введённых нейронов на антитела против тирозингидроксилазы (tyrosine hydroхylase, ТH), участвующей в биосинтезе дофамина, а также против везикулярного транспортера моноаминов (vesiсular monoamine transporter 2, (VMAТ2)), что указывает на вовлечение трансплантированных клеток в секрецию дофамина. Кроме того, они содержали нейромеланин - маркер нейронов черной субстанции. J.H. Kordower с соавт. также установили, что к 14 годам после трансплантации уровень экспрессии транспортера дофамина (dopamine transporter (ОAТ)) во введенных клетках снижается. При этом повышается содержание α-синуклеина и убиквинтина. Так, к 12 годам после трансплантации в 40% ТH-положительных нейронов среднего мозга обнаруживаются тельца Леви, а к 16 годам - в 80% дофаминэргических клеток [11]. Эта закономерность находится в соответствии с предположением, что старение - предрасполагающий фактор болезни Паркинсона.
В материалах исследований не поднимался вопрос о гетерогенности фетального клеточного материала, использованного для трансплантации [13]. I. Mendez с соавт. показали в своей работе, что около половины выжившей после введения в средний мозг клеточной популяции представлена серотонинэргическими нейронами, которые не оказывают никакого терапевтического влияния. Следовательно, «эффективная» часть вводимого материала оказывается в два раза меньшей, чем планировалась. Такое несовершенство методики получения дофаминэргических клеток, по всей видимости, ограничивает время положительного клинического эффекта трансплантации в свете продолжающегося повреждения введённых дофаминэргических нейронов.
Таким образом, в исследованиях двух независимых научных групп было показано, что введённые в средний мозг больных болезнью Паркинсона аллогенные нейроны вовлекаются в патологический процесс, о чем свидетельствует накопление в них телец Леви в отдаленном периоде. Поэтому, пока причины прогрессии болезни Паркинсона не будут достоверно установлены, успешность клеточной терапии будет носить временный характер (первые годы после трансплантации).
References
- Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2008; 79(4): 368—76.
- Lepoutre A., Devos D., Blanchard-Dauphin A. A specific clinical pattern of camptocormia in Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2006; 77(11): 1229-34.
- Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 1998; 13(1): 24—34.
- Cotzias G. Manganese, melanins and the extrapyramidal system. J. Neurosurg. 1966; 24 (1): 170-80.
- Lang A.E., Obeso J.A. Challenges in Parkinson’s disease: restoration of the nigrostriatal dopamine system is not enough. Lancet Neurol. 2004; 3(5): 309-16.
- Wernig M., Zhao J., Pruszak J. Neurons derived from reprogrammed fibroblasts functionally integrate into the fetal brain and improve symptoms of rats with Parkinson’s disease. PNAS 2008; 105(15): 5856—61.
- Freed C.R., Greene P.E., Breeze R.E. et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 710-19.
- Bjцrklund A., Dunnett S.B., Brundin P. et al. Neural transplantation for the treatment of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2003; 2(7): 437-15.
- Olanow C.W., Perl D.P., DeMartino G.N. et al. Lewy-body formation is an aggresome-related process: a hypothesis. Lancet Neurol. 2004; 3(8): 496-503.
- Duffy P., Tennyson V. Phase and electron microscopic observations of Lewy bodies and melanin granules in the substantia nigra and locus coeruleus in Parkinson’s disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1965; 24: 398-414
- Li J.-Y., Englund E., Holton J.L. et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson’s disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat. Med. 2008; 14(5): 501—3.
- Kordower J.H., Chu Y., Hauser R.A. et al. Lewy body—like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson’s disease. Nat. Med. 2008; 14(5): 504-6.
- Mendez I., Vicuela A., Astradsson A. et al. Dopamine neurons implanted into people with Parkinson’s disease survive without pathology for 14 years. Nat. Med. 2008; 14(5): 507-9.
Supplementary files
