Поиск генных вариантов, влияющих на тяжесть течения COVID-19, на основе результатов секвенирования клинического экзома
- Авторы: Апалько С.В.1,2, Ностаева А.В.2, Шиманский В.С.1,2, Сушенцева Н.Н.1,2, Попов О.С.1,2, Анисенкова А.Ю.1,2, Мосенко С.В.1,2, Глотов О.С.3,4, Сарана А.М.1, Щербак С.Г.1,2
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский Государственный Университет
- СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
- Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д. О. Отта»
- Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 19.12.2023
- Статья одобрена: 12.02.2024
- Статья опубликована: 24.05.2024
- URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/624810
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc624810
- ID: 624810
Цитировать
Полный текст
![Открытый доступ](https://genescells.ru/lib/pkp/templates/images/icons/text_open.png)
![Доступ закрыт](https://genescells.ru/lib/pkp/templates/images/icons/text_unlock.png)
![Доступ закрыт](https://genescells.ru/lib/pkp/templates/images/icons/text_lock.png)
Аннотация
Обоснование. Генетика человека является одним из факторов, определяющих тяжесть течения COVID-19. Ранее в широкомасштабном полногеномном исследовании ассоциаций COVID-19 HG project (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2021), рассматривалась связь генетических вариантов, включающих множество локусов, с тяжестью течения COVID-19. Ожидается, что генетические варианты, оказывающие наибольшее влияние на тяжесть течения COVID-19, будут иметь низкую частоту в популяции. Таким образом, изучение редких вариантов может дать дополнительные сведения о патогенезе заболевания и, следовательно, помочь в разработке способов профилактики и лечения.
Цель — проведение репликационного анализа для поиска генов, обогащенных редкими генетическими вариантами в отношении тяжести течения COVID-19.
Методы. В данном исследовании было проведено секвенирование клинического экзома российской когорты пациентов на базе СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» и СПбГУ. В исследовании использовался биоматериал пациентов, госпитализированных в СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» с диагнозом COVID-19, и здоровые люди, вошедшие в группу популяционного контроля. Тяжесть течения COVID-19 определялась по результатам компьютерной томографии легких. Список генов для последующей репликации был сформирован в результате анализа литературы. Репликационный анализ генов, ассоциированных с тяжестью течения COVID-19, был выполнен с помощью методов нагрузочного тестирования (burden test).
Результаты. Было проведено секвенирование 701 клинического экзома: 263 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и 438 здоровых испытуемых. В результате анализа литературы было найдено 18 генов, ассоциированных с тяжелым течением COVID-19, которые вошли в репликационный анализ. Репликационный анализ не выявил генов, ассоциация которых с тяжелым течением COVID-19 подтвердилась бы на исследуемой когорте.
Заключение. Несмотря на то, что генов, для которых была бы найдена значимая ассоциация между обогащением функциональными вариантами и тяжестью течения COVID-19, обнаружено не было, рассчитанное направление корреляционной связи совпадает с данными ранее проведенных исследований. Малый размер анализируемой выборки является очевидным ограничением нашего исследования. Расширение исследуемой когорты приведет к усилению мощности тестов и позволит обнаружить дополнительные редкие варианты, влияющие на тяжесть течения COVID-19.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
COVID-19 представляет собой инфекционное заболевание, вызванное коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). У большинства инфицированных наблюдаются легкие или умеренные симптомы. Однако у некоторых пациентов заболевание протекает в тяжелой форме, требующей оказания квалифицированной медицинской помощи в условиях стационара.
Исследования показали, что на тяжесть течения COVID-19 и вероятность летального исхода помимо штамма вируса в значительной мере влияют такие факторы как возраст, социально-экономический статус и наличие сопутствующих заболеваний [1, 2]. Но наблюдаемая вариабельность протекания COVID-19 не может быть объяснена только этими факторами. Восприимчивость к COVID-19, определяемая как вероятность развития COVID-19 после заражения SARS-CoV-2, также широко вариабельна [3, 4]. Тяжесть фенотипических проявлений варьируется от бессимптомного течения до острого респираторного дистресс-синдрома и летальных исходов [3]. Уже в начале пандемии было отмечено, что тяжелая форма течения может развиваться у достаточно молодых людей без коморбидных состояний. Подобные случаи иногда носят семейный характер [5], что позволяет предположить роль генетики человека как фактора риска.
Крупномасштабные исследования генетических ассоциаций, охватывающие как редкие, так и распространенные генетические варианты, используют различные схемы для выявления геномных регионов, ассоциированных с COVID-19. Предыдущие работы по изучению генетики носителей COVID-19 с помощью полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) выявили ряд генетических вариантов, статистически значимо ассоциированных либо с восприимчивостью к COVID-19, либо с тяжестью его течения [6–10].
Поскольку в большинстве GWAS для определения ассоциации между фенотипом и генетическими вариантами используются данные, полученные в результате генотипирования с последующей интерполяцией, их надежность и статистическая мощность снижаются по мере уменьшения частоты встречаемости полиморфизмов [11]. Определение редких генетических вариаций может быть улучшено с помощью технологии секвенирования [12]. Предполагается, что редкие варианты могут иметь более значительные эффекты и поэтому могут дать уникальное представление о генетической предрасположенности к различным осложнениям COVID-19. Из-за генетической неоднородности населения земного шара важным этапом изучения генетических факторов, связанных с протеканием заболевания COVID-19, является репликация ранее найденных ассоциаций в широком спектре различных популяций.
Цель
В данной работе был произведен репликационный анализ известных из литературных источников генетических ассоциаций, связанных с тяжестью течения заболевания COVID-19, на данных российской популяции.
Материалы и Методы
Обработка данных и секвенирование
Выделение ДНК выполнено методом фенольной экстракции. Концентрацию ДНК измеряли с помощью набора реагентов QuantiFluor dsDNA System (Promega) на приборе Qantus (Promega). Подготовка библиотек была проведена с использованием набора зондов клинического экзома KAPA HyperChoice Max 12Mb и набора для приготовления библиотек KAPA HyperPrep Kit. Секвенирование методом парно-концевых прочтений (PE 150) было проведено на секвенаторе нового поколения HiSeq 4000 со средним покрытием целевых регионов 73х.
Идентификация вариантов и аннотация
После секвенирования полученные прочтения были выровнены по референсному геному hg38 с помощью программы BWA2. Для коррекции базового качества, выравнивания инсерций и делеций, удаления дубликатов, идентификации и генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP), инсерций и делеций во всех образцах в соответствии с рекомендациями GATK Best Practices был использован инструмент GATK v.4.2.4.1. Обработка файлов (*.vcf) проводилась с помощью программ Tabix и Bcftools. После идентификации вариантов была проведена их аннотация на предмет функционального влияния с помощью Variant Effect Predictor.
Отбор генов
Опубликованные результаты оригинальных исследований были найдены в PubMed и Google Scholar по поисковым запросам, включающим различные комбинации таких ключевых слов, как «genetics», «genomics» и «SARS-CoV-2», «COVID-19». Кроме того, были использованы отдельные обзорные статьи [13, 14]. Перечень исследуемых генов был ограничен в связи с отсутствием некоторых из них в используемой экзомной панели.
Исследуемая популяция и фенотипы исходов COVID-19
Исследование было проведено на базе Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района» и Санкт-Петербургского государственного университета. Участниками исследования являются пациенты, госпитализированные с тяжелой формой COVID-19 и здоровые люди, входящие в группу популяционного контроля.
Для анализа было использовано следующее определение случаев: тяжелая форма COVID-19, сопровождающаяся поражением более 50% легких (по данным компьютерной томографии). В качестве контроля использовались лица, не соответствующие определению случая, включая популяционные контроли [15].
Нагрузочный генный тест
Нагрузочное тестирование проводилось путем объединения гентических вариантов в два различных набора, называемых масками. Первая маска (M1) включала варианты, приводящие к потере функции, и обозначенные как «HIGH IMPACT» в базе данных Ensembl [16]. Вторая маска (M2) - все варианты из первой маски, а также варианты «MODERATE IMPACT». После того, как варианты были объединены по генам, на которых они расположены, для каждого участника и для каждой маски генам присваивался балл 0, при отсутствии вариантов в этой маске; балл 1, если у участника был один или несколько гетерозиготных вариантов в этой маске; и балл 2, если у участника был один или несколько гомозиготных вариантов в этой маске. Векторы этих баллов использовались в качестве предикторов в моделях логистической регрессии, где тяжесть течения COVID-19 была использована в качестве зависимой величины. Также в модели логистической регрессии были использованы 10 главных генетических компонент, полученных из распространенных генетических вариантов с частотой встречаемости минорного аллеля (minor allele frequency, MAF) > 1%. Для статистической обработки использовался Python 3 [17] с использованием библиотеки firthlogist. Корректировка редких или несбалансированных событий была проведена с использованием метода пенализации правдоподобия Фирта, что позволило получить несмещенные оценки эффекта. Анализ проводился для вариантов с MAF менее 1%, определенного на основе gnomAD [18]. Варианты, для которых доля пропущенных значений превышала 10%, были удалены из анализа. Уровень значимости корректировался с помощью поправки Бонферрони на множественную проверку гипотез.
Результаты
Исследуемая популяция
Всего в исследование был включен биоматериал 701 испытуемого, среди которых 318 (45%) женщин, средний возраст которых составил 62 года (±14 лет), и 383 (55%) мужчины, средний возраст которых составил 58 лет (±14 лет). Группа участников исследования была категоризирована по таким характеристикам, как пол, тяжесть течения заболевания и исход (Таблица 1).
Отобранные гены
Основное внимание было сосредоточено на ранее выявленных ассоциациях из наиболее надежных и интерпретируемых исследований. В результате обзора литературы был определен список генов, потенциально подходящих для последующей репликации (Таблица 2).
Результаты анализа нагрузочных тестов
Для учета ожидаемо малого количества редких детерминантных вариантов с большим эффектом было использовано нагрузочное тестирование, позволяющее увеличить статистическую мощность для проверки ассоциаций между редкими вариантами и различными проявлениями заболевания [15]. При таком тестировании каждый вариант объединяется в более крупные наборы вариантов, и далее проверяется связь между группами вариантов и фенотипом (зависимой величиной). При использовании порога значимости p-value 0.05/(6 + 18) = 0.002 не было обнаружено генов, ассоциированных с тяжестью течения COVID-19 в исследуемой когорте (Таблица 3). При этом из результатов выделяется ген TLR3, уровень значимости для которого (p-value=0.09 по первой маске) был заметно ниже по сравнению с остальными генами. Данный ген демонстрирует обогащение вредными вариантами в группе случаев (отношение шансов (ОШ)=13.6).
Обсуждение
Полученные результаты демонстрируют отсутствие значимой связи между тяжестью течения COVID-19 и обогащением редкими генетическими вариантами в отобранных генах, что согласуется с некоторыми результатами из исследования Butler-Laporte et al. [19]. В упомянутом исследовании был проведен аналогичный анализ, где на выборке 5 085 случаев тяжелого заболевания и 571 737 контролей тестировалось в общей сложности 18 883 белок-кодирующих гена. С использованием порога значимости с поправкой на множественное тестирование было обнаружено только 3 гена, ассоциированных хотя бы с одним из фенотипических проявлений COVID-19.
Несмотря на то, что нами не было найдено значимых ассоциаций, из результатов выделяется ген TLR3, который показал наиболее высокий уровень значимости по сравнению с остальными генами. При этом обогащение патогенными вариантами наблюдалось именно в группе случаев. Продукт этого гена участвует как во врожденном, так и адаптивном иммунном ответе за счет выработки интерферонов I и III типов. Пациенты с мутациями TLR3 и дефицитом его продукта высоко восприимчивы к детскому герпесвирусному энцефалиту, а также имеют повышенный риск развития острого респираторного дистресс-синдрома при гриппе А [20, 21].
Для остальных генов исследования взаимосвязи между обогащением мутациями и тяжестью течения COVID-19 продемонстрировали различные направления корреляции. Например, для гена MUC1 обогащение патогенными вариантами по первой маске было смещено в сторону контролей (ОШ=0.3, 95% ДИ: 0-5.6). Муцины выполняют защитную функцию, предотвращая связывание SARS-CoV-2 с клеточной поверхностью. Но появляются доказательства того, что сверхэкспрессия различных муцинов коррелирует с тяжелым течением COVID-19. Вариант гена rs41264915 MUC1, который приводит к повышенной экспрессии, был одним из немногих значимых SNP, связанных с тяжелым течением COVID-19, в крупномасштабном GWAS [10]. Это согласуется также с данными другого исследования, которое показало, что увеличение экспрессии мРНК MUC1 связано с критической тяжестью заболевания [22].
Аналогичные закономерности были выявлены для генов LZTFL1 (ОШ=0.9, 95% ДИ: 0.1-5.8) и SLC6A20 (ОШ=0.8, 95% ДИ: 0.1-5.9), что согласуется с последними исследованиями, которые предлагают ген LZTFL1 в качестве кандидата на ассоциацию с тяжелым течением заболевания [23]. Авторы показали, что генетический вариант rs17713054 из ранних GWAS при дыхательной недостаточности, обусловленной COVID-19, является вариантом энхансерного мотива [8, 9], который приводит к увеличению экспрессии LZTFL1 и SLC6A20 [23]. При этом стоит отметить, что из этих двух генов только LZTFL1 экспрессируется в эпителиальных клетках легких. В контексте изучения патогенеза COVID-19 эпителий легких представляет интерес для понимания механизмов заражения SARS-CoV-2. При инфицировании его клетки демонстрируют признаки активации механизма эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [23]. Потенциально ЭМП, являющийся разновидностью иммунного ответа, препятствует распространению инфекции путем снижения экспрессии рецепторов для «входа» SARS-CoV-2 в дыхательные пути и позволяет в конечном итоге восстановить пораженные ткани [24]. Известно, что повышенная экспрессия LZTFL1 снижает интенсивность ЭМП, что потенциально объясняет ассоциацию энхансерного варианта с менее благоприятным исходом [23].
Обогащение патогенными вариантами, смещенное в сторону случаев, наблюдалось для гена TYK2, который участвует в регуляции цитокинового ответа и поэтому является потенциальной мишенью для разработки лекарственных препаратов. Сообщалось, что у пациентов с COVID-19 экспрессия TYK2 снижена по сравнению с контролем [25].
Ограничением данного исследования является относительно небольшой размер выборки для анализа редких вариантов. Учитывая согласующееся с предыдущими исследованиями направление корреляции, можно предположить, что результаты могут быть реплицированы с достаточной значимостью на выборках большего размера.
Заключение
В результате данного исследования было проведено секвенирование клинического экзома 701 пациента. Был выполнен анализ литературы, в результате которого было отобрано 18 генов, ассоциированных с тяжестью течения COVID-19. Последующий репликационный анализ, проведенный на исследуемой выборке, не обнаружил генов, значимо обогащенных функциональными генетическими вариантами в группе случаев или в группе контроля. При этом направление корреляции совпадает с выводами из ранее полученных исследований. Данные результаты, совместно с учетом ограниченного размера исследуемой выборки, позволяют предположить, что более масштабные исследования редких вариантов, влияющих на тяжесть течения COVID-19, могут дать дополнительные сведения.
Таблицы
Таблица 1. Характеристика когорты пациентов
Table 1. Patient cohort characteristics
| Мужчины, n | Женщины, n | Всего, n | |
Тяжесть течения | не болел | 32 | 29 | 61 |
легкая | 24 | 19 | 43 | |
средняя | 171 | 163 | 334 | |
тяжелая | 154 | 104 | 258 | |
крайне тяжелая | 2 | 3 | 5 | |
Исход | не болел | 32 | 29 | 61 |
выздоровление | 287 | 246 | 533 | |
смертельный | 64 | 43 | 107 |
Таблица 2. Список генов, отобранных для репликационного анализа
Table 2. List of genes selected for replication analysis
Название гена | Хромосома | Литература |
TLR3 | 4 | |
UNC93B1 | 11 | |
TICAM1 | 19 | |
TBK1 | 12 | |
AIRE | 21 | |
RAG1 | 11 | |
RAG2 | 11 | |
HLA-DQB1 | 6 | COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6] |
HLA-DQB2 | 6 | COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6] |
MUC1 | 1 | |
SLC6A20 | 3 | Kousathanas et al., Nature, 2022 [10] Shelton et al., Nat Genet, 2021 [29] |
LZTFL1 | 3 | Shelton et al., Nat Genet, 2021 [29] COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7] Genevieve H.L. Roberts et al., medRxiv, 2020 [31] Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9] |
ABO | 9 | COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6] Shelton et al., Nat Genet, 2021 [29] COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7] Genevieve H.L. Roberts et al., medRxiv, 2020 [31] |
SFTPD | 10 | |
MUC5B | 11 | |
OAS1 | 12 | COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6] COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7] |
TYK2 | 19 | COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6] Kousathanas et al., Nature, 2022 [10] |
IFNAR2 | 21 | COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6] Kousathanas et al., Nature, 2022 [10] COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7] Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9] Horowitz, J.E. et al., Nat Genet., 2022 [32] |
Таблица 3. Результаты нагрузочного тестирования
Table 3. Burden testing results
Ген | Маска | Коэффициент | Стандартная ошибка | p-value | ОШ | 95% ДИ для ОШ |
TLR3 | M1 | 2,61 | 2,35 | 0,09 | 13,6 | 0,7-2072,6 |
TBK1 | M1 | -0,24 | 0,41 | 0,55 | 0,8 | 0,3-1,7 |
AIRE | M1 | 0,56 | 1,43 | 0,63 | 1,8 | 0,1-22 |
MUC1 | M1 | -1,29 | 2,34 | 0,41 | 0,3 | 0-5,6 |
SLC6A20 | M1 | -0,26 | 1,20 | 0,80 | 0,8 | 0,1-5,9 |
TYK2 | M1 | 0,63 | 1,25 | 0,57 | 1,9 | 0,2-16,1 |
TLR3 | M2 | 0,53 | 0,70 | 0,43 | 1,7 | 0,4-6,3 |
UNC93B1 | M2 | 0,50 | 1,42 | 0,67 | 1,6 | 0,1-20,6 |
TICAM1 | M2 | 0,47 | 0,65 | 0,45 | 1,6 | 0,5-5,6 |
TBK1 | M2 | -0,25 | 0,31 | 0,40 | 0,8 | 0,4-1,4 |
AIRE | M2 | -0,31 | 0,39 | 0,41 | 0,7 | 0,3-1,5 |
RAG1 | M2 | 0,12 | 0,33 | 0,72 | 1,1 | 0,6-2,1 |
RAG2 | M2 | -0,25 | 0,42 | 0,54 | 0,8 | 0,3-1,7 |
HLA-DQB1 | M2 | -0,04 | 0,13 | 0,76 | 1,0 | 0,7-1,2 |
HLA-DQB2 | M2 | -0,12 | 0,18 | 0,49 | 0,9 | 0,6-1,2 |
MUC1 | M2 | -0,07 | 0,33 | 0,83 | 0,9 | 0,5-1,7 |
SLC6A20 | M2 | -0,23 | 0,38 | 0,54 | 0,8 | 0,4-1,6 |
LZTFL1 | M2 | -0,09 | 1,11 | 0,93 | 0,9 | 0,1-5,8 |
ABO | M2 | -0,13 | 0,14 | 0,34 | 0,9 | 0,7-1,2 |
SFTPD | M2 | 0,43 | 0,83 | 0,58 | 1,5 | 0,3-7,3 |
MUC5B | M2 | -0,28 | 0,19 | 0,14 | 0,8 | 0,5-1,1 |
OAS1 | M2 | 0,17 | 0,13 | 0,16 | 1,2 | 0,9-1,5 |
TYK2 | M2 | -0,09 | 0,31 | 0,77 | 0,9 | 0,5-1,7 |
IFNAR2 | M2 | 0,46 | 0,59 | 0,41 | 1,6 | 0,5-5 |
Об авторах
Светлана Вячеславовна Апалько
Санкт-Петербургский Государственный Университет;СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Email: svetlana.apalko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3853-4185
SPIN-код: 7053-2507
Scopus Author ID: 35072356200
кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;
руководитель научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Арина Вячеславовна Ностаева
СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Email: avnostaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9291-7550
SPIN-код: 1845-6794
специалист научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Россия, Россия, 197706, Санкт-Петербург, ул. Борисова, д. 9, лит. БВалентин Сергеевич Шиманский
Санкт-Петербургский Государственный Университет;СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Email: shimansky.valya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5662-8663
SPIN-код: 5547-6626
младший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;
биолог научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Наталья Николаевна Сушенцева
Санкт-Петербургский Государственный Университет;СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Email: natalia@sushentseva.ru
ORCID iD: 0000-0002-5100-5229
SPIN-код: 5187-2286
Scopus Author ID: 56595238100
биолог научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Россия, Россия, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9; Россия, 197706, Санкт-Петербург, ул. Борисова, д. 9, лит. БОлег Сергеевич Попов
Санкт-Петербургский Государственный Университет;СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Автор, ответственный за переписку.
Email: ospopov@outlook.com
ORCID iD: 0000-0003-1778-0165
SPIN-код: 5220-9174
Scopus Author ID: 2860801
младший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;
специалист научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Россия, Россия, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9; Россия, 197706, Санкт-Петербург, ул. Борисова, д. 9, лит. БАнна Юрьевна Анисенкова
Санкт-Петербургский Государственный Университет;СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Email: anna_anisenkova@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5642-621X
SPIN-код: 4476-5192
Scopus Author ID: 57222098975
кандидат медицинских наук, доцент, медицинский факультет СПбГУ;
заведующая терапевтическим отделением СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Сергей Викторович Мосенко
Санкт-Петербургский Государственный Университет;СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Email: neurologist@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1357-4324
SPIN-код: 9543-8506
Scopus Author ID: 57219381057
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;
заведующий отделением СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Олег Сергеевич Глотов
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д. О. Отта»;Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»
Email: olglotov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0091-2224
SPIN-код: 4531-3449
Scopus Author ID: 23988449900
доктор биологических наук, Заведующий отделом экспериментальной медицинской вирусологии, молекулярной генетики и биобанкинга ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, доктор биологических наук, генетик;
Заведующий медико-генетическим центром
Андрей Михайлович Сарана
Санкт-Петербургский Государственный Университет
Email: asarana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3198-8990
SPIN-код: 7922-2751
кандидат медицинских наук, доцент, декан медицинского факультета СПбГУ
Россия, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9Сергей Григорьевич Щербак
Санкт-Петербургский Государственный Университет;СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN-код: 1537-9822
Scopus Author ID: 35123102700
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой последипломного медицинского образования, медицинский факультет СПбГУ;
главный врач СПб ГБУЗ «Городская больница №40»
Список литературы
- Bollyky T. J. et al. Pandemic preparedness and COVID-19: an exploratory analysis of infection and fatality rates, and contextual factors associated with preparedness in 177 countries, from Jan 1, 2020, to Sept 30, 2021 // The Lancet. – 2022. – Т. 399. – №. 10334. – С. 1489-1512.
- Biswas M. et al. Association of sex, age, and comorbidities with mortality in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis // Intervirology. – 2021. – Т. 64. – №. 1. – С. 36-47.
- Wang Y. et al. Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID‐19) implicate special control measures // Journal of medical virology. – 2020. – Т. 92. – №. 6. – С. 568-576.
- Fricke-Galindo I., Falfán-Valencia R. Genetics insight for COVID-19 susceptibility and severity: a review // Frontiers in immunology. – 2021. – Т. 12. – С. 622176.
- Yousefzadegan S., Rezaei N. Case report: death due to COVID-19 in three brothers //The American journal of tropical medicine and hygiene. – 2020. – Т. 102. – №. 6. – С. 1203.
- Writing group lead Andrews Shea J. 6 Kanai Masahiro 3 Cordioli Mattia 7 et al. A first update on mapping the human genetic architecture of COVID-19 //Nature. – 2022. – Т. 608. – №. 7921. – С. E1-E10.
- Writing group Writing group leaders Pathak Gita A. 6 Andrews Shea J. 7 Kanai Masahiro 2 et al. Mapping the human genetic architecture of COVID-19 //Nature. – 2021. – Т. 600. – №. 7889. – С. 472-477.
- 8. Severe Covid-19 GWAS Group. Genomewide association study of severe Covid-19 with respiratory failure //New England Journal of Medicine. – 2020. – Т. 383. – №. 16. – С. 1522-1534.
- Pairo-Castineira E. et al. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19 //Nature. – 2021. – Т. 591. – №. 7848. – С. 92-98.
- Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Whole-genome sequencing reveals host factors underlying critical COVID-19. Nature. 2022;607: 97–103.
- Tam V, Patel N, Turcotte M, Bossé Y, Paré G, Meyre D. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nat Rev Genet. 2019;20: 467–484.
- Taliun D, Harris DN, Kessler MD, Carlson J, Szpiech ZA, Torres R, et al. Sequencing of 53,831 diverse genomes from the NHLBI TOPMed Program. Nature. 2021;590: 290–299.
- Niemi MEK, Daly MJ, Ganna A. The human genetic epidemiology of COVID-19. Nat Rev Genet. 2022;23: 533–546.
- Redin C, Thorball CW, Fellay J. Host genomics of SARS-CoV-2 infection. Eur J Hum Genet. 2022;30: 908–914.
- Mutambudzi M, Niedwiedz C, Macdonald EB, Leyland A, Mair F, Anderson J, et al. Occupation and risk of severe COVID-19: prospective cohort study of 120 075 UK Biobank participants. Occup Environ Med. 2020;78: 307–314.
- Howe KL, Achuthan P, Allen J, Allen J, Alvarez-Jarreta J, Amode MR, et al. Ensembl 2021. Nucleic Acids Res. 2021;49: D884–D891.
- Van Rossum G, Drake FL. Python 3 Reference Manual. Scotts Valley, CA: CreateSpace; 2009. 2020.
- Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, Cummings BB, Alföldi J, Wang Q, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581: 434–443.
- Butler-Laporte G, Povysil G, Kosmicki JA, Cirulli ET, Drivas T, Furini S, et al. Exome-wide association study to identify rare variants influencing COVID-19 outcomes: Results from the Host Genetics Initiative. PLoS Genet. 2022;18: e1010367.
- Casanova J-L. Severe infectious diseases of childhood as monogenic inborn errors of immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112: E7128–37.
- Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. Severe influenza pneumonitis in children with inherited TLR3 deficiency. J Exp Med. 2019;216: 2038–2056.
- D’Alessandro A, Thomas T, Akpan IJ, Reisz JA, Cendali FI, Gamboni F, et al. Biological and Clinical Factors Contributing to the Metabolic Heterogeneity of Hospitalized Patients with and without COVID-19. Cells. 2021;10. doi: 10.3390/cells10092293
- Downes DJ, Cross AR, Hua P, Roberts N, Schwessinger R, Cutler AJ, et al. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. Nat Genet. 2021;53: 1606–1615.
- Stewart CA, Gay CM, Ramkumar K, Cargill KR, Cardnell RJ, Nilsson MB, et al. Lung Cancer Models Reveal Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Induced Epithelial-to-Mesenchymal Transition Contributes to Coronavirus Disease 2019 Pathophysiology. J Thorac Oncol. 2021;16: 1821–1839.
- Akbari M, Akhavan-Bahabadi M, Shafigh N, Taheriazam A, Hussen BM, Sayad A, et al. Expression analysis of IFNAR1 and TYK2 transcripts in COVID-19 patients. Cytokine. 2022;153: 155849.
- Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370. doi: 10.1126/science.abd4570
- Zhang Q, Bastard P, COVID Human Genetic Effort, Cobat A, Casanova J-L. Human genetic and immunological determinants of critical COVID-19 pneumonia. Nature. 2022;603: 587–598.
- Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Lévy R, James A, Schmitt MM, et al. Preexisting autoantibodies to type I IFNs underlie critical COVID-19 pneumonia in patients with APS-1. J Exp Med. 2021;218. doi: 10.1084/jem.20210554
- Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Trans-ancestry analysis reveals genetic and nongenetic associations with COVID-19 susceptibility and severity. Nat Genet. 2021;53: 801–808.
- Carracedo Á, Spanish COalition to Unlock Research on host GEnetics on COVID-19 (SCOURGE). A genome-wide association study of COVID-19 related hospitalization in Spain reveals genetic disparities among sexes. bioRxiv. 2021. doi: 10.1101/2021.11.24.21266741
- Roberts GHL, Park DS, Coignet MV, McCurdy SR, Knight SC, Partha R, et al. AncestryDNA COVID-19 host genetic study identifies three novel loci. bioRxiv. medRxiv; 2020. doi: 10.1101/2020.10.06.20205864
- Horowitz JE, Kosmicki JA, Damask A, Sharma D, Roberts GHL, Justice AE, et al. Genome-wide analysis provides genetic evidence that ACE2 influences COVID-19 risk and yields risk scores associated with severe disease. Nat Genet. 2022;54: 382–392.
- Huffman JE, Butler-Laporte G, Khan A, Pairo-Castineira E, Drivas TG, Peloso GM, et al. Multi-ancestry fine mapping implicates OAS1 splicing in risk of severe COVID-19. Nat Genet. 2022;54: 125–127.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)