Exome-wide association study for replication of rare variants affecting the severity of COVID-19 in the Russian population



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

BACKGROUND: Human genetics is one of the factors determining the severity of COVID-19 disease. Previously, a large-scale whole-genome association study of the COVID-19 HG project (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2021) investigated the association of genetic variants at multiple loci with COVID-19 severity. The genetic variants that have the greatest impact on COVID-19 severity are expected to have a low frequency in the population. Therefore, the study of rare variants may provide additional insights into the pathogenesis of the disease and thus help in the development of prevention and treatment options.

AIM: The aim is to perform a replication analysis in search of genes with enrichment for rare genetic variants in relation to the severity of COVID-19 disease.

METHODS: In this study, the clinical exome of a Russian cohort of patients was sequenced based on the St. Petersburg State Budgetary Institution "City Hospital No. 40" and St. Petersburg State University. The study used biomaterial from patients hospitalised at "City Hospital No. 40" with a diagnosis of COVID-19 and healthy individuals included in the population control group. The severity of the course of COVID-19 was determined according to the results of lung computed tomography. The list of genes for subsequent replication was generated by a literature review. Replication analysis of genes associated with COVID-19 severity was performed using burden test methods.

RESULTS: In total, 701 clinical exomes were sequenced: 263 severe COVID-19 and 438 healthy individuals. A literature review identified 18 genes associated with severe COVID-19 that were included in the replication analysis. The replication analysis did not identify any genes whose association with severe COVID-19 was confirmed in the study cohort.

CONCLUSION: Replication analysis did not identify any genes for which a significant association between functional variant enrichment and COVID-19 severity was found. However, the results demonstrated that the direction of the correlation was consistent with findings from previous studies. The small size of the sample analysed is an obvious limitation of our study. Expanding the study cohort would increase the power of the tests and allow us to detect additional rare variants that influence the severity of COVID-19 progression

Full Text

Введение

COVID-19 представляет собой инфекционное заболевание, вызванное коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). У большинства инфицированных наблюдаются легкие или умеренные симптомы. Однако у некоторых пациентов заболевание протекает в тяжелой форме, требующей оказания квалифицированной медицинской помощи в условиях стационара.

Исследования показали, что на тяжесть течения COVID-19 и вероятность летального исхода помимо штамма вируса в значительной мере влияют такие факторы как возраст, социально-экономический статус и наличие сопутствующих заболеваний [1, 2]. Но наблюдаемая вариабельность протекания COVID-19 не может быть объяснена только этими факторами. Восприимчивость к COVID-19, определяемая как вероятность развития COVID-19 после заражения SARS-CoV-2, также широко вариабельна [3, 4]. Тяжесть фенотипических проявлений варьируется от бессимптомного течения до острого респираторного дистресс-синдрома и летальных исходов [3]. Уже в начале пандемии было отмечено, что тяжелая форма течения может развиваться у достаточно молодых людей без коморбидных состояний. Подобные случаи иногда носят семейный характер [5], что позволяет предположить роль генетики человека как фактора риска.

Крупномасштабные исследования генетических ассоциаций, охватывающие как редкие, так и распространенные генетические варианты, используют различные схемы для выявления геномных регионов, ассоциированных с COVID-19. Предыдущие работы по изучению генетики носителей COVID-19 с помощью полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) выявили ряд генетических вариантов, статистически значимо ассоциированных либо с восприимчивостью к COVID-19, либо с тяжестью его течения [6–10].

Поскольку в большинстве GWAS для определения ассоциации между фенотипом и генетическими вариантами используются данные, полученные в результате генотипирования с последующей интерполяцией, их надежность и статистическая мощность снижаются по мере уменьшения частоты встречаемости полиморфизмов [11]. Определение редких генетических вариаций может быть улучшено с помощью технологии секвенирования [12]. Предполагается, что редкие варианты могут иметь более значительные эффекты и поэтому могут дать уникальное представление о генетической предрасположенности к различным осложнениям COVID-19. Из-за генетической неоднородности населения земного шара важным этапом изучения генетических факторов, связанных с протеканием заболевания COVID-19, является репликация ранее найденных ассоциаций в широком спектре различных популяций.

Цель

В данной работе был произведен репликационный анализ известных из литературных источников генетических ассоциаций, связанных с тяжестью течения заболевания COVID-19, на данных российской популяции.

Материалы и Методы

Обработка данных и секвенирование

Выделение ДНК выполнено методом фенольной экстракции. Концентрацию ДНК измеряли с помощью набора реагентов QuantiFluor dsDNA System (Promega) на приборе Qantus (Promega). Подготовка библиотек была проведена с использованием набора зондов клинического экзома KAPA HyperChoice Max 12Mb и набора для приготовления библиотек KAPA HyperPrep Kit. Секвенирование методом парно-концевых прочтений (PE 150) было проведено на секвенаторе нового поколения HiSeq 4000 со средним покрытием целевых регионов 73х.

Идентификация вариантов и аннотация

После секвенирования полученные прочтения были выровнены по референсному геному hg38 с помощью программы BWA2. Для коррекции базового качества, выравнивания инсерций и делеций, удаления дубликатов, идентификации и генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP), инсерций и делеций во всех образцах в соответствии с рекомендациями GATK Best Practices был использован инструмент GATK v.4.2.4.1. Обработка файлов (*.vcf) проводилась с помощью программ Tabix и Bcftools. После идентификации вариантов была проведена их аннотация на предмет функционального влияния с помощью Variant Effect Predictor.

Отбор генов

Опубликованные результаты оригинальных исследований были найдены в PubMed и Google Scholar по поисковым запросам, включающим различные комбинации таких ключевых слов, как «genetics», «genomics» и «SARS-CoV-2», «COVID-19». Кроме того, были использованы отдельные обзорные статьи [13, 14]. Перечень исследуемых генов был ограничен в связи с отсутствием некоторых из них в используемой экзомной панели.

Исследуемая популяция и фенотипы исходов COVID-19

Исследование было проведено на базе Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района» и Санкт-Петербургского государственного университета. Участниками исследования являются пациенты, госпитализированные с тяжелой формой COVID-19 и здоровые люди, входящие в группу популяционного контроля.

Для анализа было использовано следующее определение случаев: тяжелая форма COVID-19, сопровождающаяся поражением более 50% легких (по данным компьютерной томографии). В качестве контроля использовались лица, не соответствующие определению случая, включая популяционные контроли [15].

Нагрузочный генный тест

Нагрузочное тестирование проводилось путем объединения гентических вариантов в два различных набора, называемых масками. Первая маска (M1) включала варианты, приводящие к потере функции, и обозначенные как «HIGH IMPACT» в базе данных Ensembl [16]. Вторая маска (M2) - все варианты из первой маски, а также варианты «MODERATE IMPACT». После того, как варианты были объединены по генам, на которых они расположены, для каждого участника и для каждой маски генам присваивался балл 0, при отсутствии вариантов в этой маске; балл 1, если у участника был один или несколько гетерозиготных вариантов в этой маске; и балл 2, если у участника был один или несколько гомозиготных вариантов в этой маске. Векторы этих баллов использовались в качестве предикторов в моделях логистической регрессии, где тяжесть течения COVID-19 была использована в качестве зависимой величины. Также в модели логистической регрессии были использованы 10 главных генетических компонент, полученных из распространенных генетических вариантов с частотой встречаемости минорного аллеля (minor allele frequency, MAF) > 1%. Для статистической обработки использовался Python 3 [17] с использованием библиотеки firthlogist. Корректировка редких или несбалансированных событий была проведена с использованием метода пенализации правдоподобия Фирта, что позволило получить несмещенные оценки эффекта. Анализ проводился для вариантов с MAF менее 1%, определенного на основе gnomAD [18]. Варианты, для которых доля пропущенных значений превышала 10%, были удалены из анализа. Уровень значимости корректировался с помощью поправки Бонферрони на множественную проверку гипотез.

Результаты

Исследуемая популяция

Всего в исследование был включен биоматериал 701 испытуемого, среди которых 318 (45%) женщин, средний возраст которых составил 62 года (±14 лет), и 383 (55%) мужчины, средний возраст которых составил 58 лет (±14 лет). Группа участников исследования была категоризирована по таким характеристикам, как пол, тяжесть течения заболевания и исход (Таблица 1).

Отобранные гены

Основное внимание было сосредоточено на ранее выявленных ассоциациях из наиболее надежных и интерпретируемых исследований. В результате обзора литературы был определен список генов, потенциально подходящих для последующей репликации (Таблица 2).

Результаты анализа нагрузочных тестов

Для учета ожидаемо малого количества редких детерминантных вариантов с большим эффектом было использовано нагрузочное тестирование, позволяющее увеличить статистическую мощность для проверки ассоциаций между редкими вариантами и различными проявлениями заболевания [15]. При таком тестировании каждый вариант объединяется в более крупные наборы вариантов, и далее проверяется связь между группами вариантов и фенотипом (зависимой величиной). При использовании порога значимости p-value 0.05/(6 + 18) = 0.002 не было обнаружено генов, ассоциированных с тяжестью течения COVID-19 в исследуемой когорте (Таблица 3). При этом из результатов выделяется ген TLR3, уровень значимости для которого (p-value=0.09 по первой маске) был заметно ниже по сравнению с остальными генами. Данный ген демонстрирует обогащение вредными вариантами в группе случаев (отношение шансов (ОШ)=13.6).

Обсуждение

Полученные результаты демонстрируют отсутствие значимой связи между тяжестью течения COVID-19 и обогащением редкими генетическими вариантами в отобранных генах, что согласуется с некоторыми результатами из исследования Butler-Laporte et al. [19]. В упомянутом исследовании был проведен аналогичный анализ, где на выборке 5 085 случаев тяжелого заболевания и 571 737 контролей тестировалось в общей сложности 18 883 белок-кодирующих гена. С использованием порога значимости с поправкой на множественное тестирование было обнаружено только 3 гена, ассоциированных хотя бы с одним из фенотипических проявлений COVID-19.

Несмотря на то, что нами не было найдено значимых ассоциаций, из результатов выделяется ген TLR3, который показал наиболее высокий уровень значимости по сравнению с остальными генами. При этом обогащение патогенными вариантами наблюдалось именно в группе случаев. Продукт этого гена участвует как во врожденном, так и адаптивном иммунном ответе за счет выработки интерферонов I и III типов. Пациенты с мутациями TLR3 и дефицитом его продукта высоко восприимчивы к детскому герпесвирусному энцефалиту, а также имеют повышенный риск развития острого респираторного дистресс-синдрома при гриппе А [20, 21].

Для остальных генов исследования взаимосвязи между обогащением мутациями и тяжестью течения COVID-19 продемонстрировали различные направления корреляции. Например, для гена MUC1 обогащение патогенными вариантами по первой маске было смещено в сторону контролей (ОШ=0.3, 95% ДИ: 0-5.6). Муцины выполняют защитную функцию, предотвращая связывание SARS-CoV-2 с клеточной поверхностью. Но появляются доказательства того, что сверхэкспрессия различных муцинов коррелирует с тяжелым течением COVID-19. Вариант гена rs41264915 MUC1, который приводит к повышенной экспрессии, был одним из немногих значимых SNP, связанных с тяжелым течением COVID-19, в крупномасштабном GWAS [10]. Это согласуется также с данными другого исследования, которое показало, что увеличение экспрессии мРНК MUC1 связано с критической тяжестью заболевания [22].

Аналогичные закономерности были выявлены для генов LZTFL1 (ОШ=0.9, 95% ДИ: 0.1-5.8) и SLC6A20 (ОШ=0.8, 95% ДИ: 0.1-5.9), что согласуется с последними исследованиями, которые предлагают ген LZTFL1 в качестве кандидата на ассоциацию с тяжелым течением заболевания [23]. Авторы показали, что генетический вариант rs17713054 из ранних GWAS при дыхательной недостаточности, обусловленной COVID-19, является вариантом энхансерного мотива [8, 9], который приводит к увеличению экспрессии LZTFL1 и SLC6A20 [23]. При этом стоит отметить, что из этих двух генов только LZTFL1 экспрессируется в эпителиальных клетках легких. В контексте изучения патогенеза COVID-19 эпителий легких представляет интерес для понимания механизмов заражения SARS-CoV-2. При инфицировании его клетки демонстрируют признаки активации механизма эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [23]. Потенциально ЭМП, являющийся разновидностью иммунного ответа, препятствует распространению инфекции путем снижения экспрессии рецепторов для «входа» SARS-CoV-2 в дыхательные пути и позволяет в конечном итоге восстановить пораженные ткани [24]. Известно, что повышенная экспрессия LZTFL1 снижает интенсивность ЭМП, что потенциально объясняет ассоциацию энхансерного варианта с менее благоприятным исходом [23].

Обогащение патогенными вариантами, смещенное в сторону случаев, наблюдалось для гена TYK2, который участвует в регуляции цитокинового ответа и поэтому является потенциальной мишенью для разработки лекарственных препаратов. Сообщалось, что у пациентов с COVID-19 экспрессия TYK2 снижена по сравнению с контролем [25].

Ограничением данного исследования является относительно небольшой размер выборки для анализа редких вариантов. Учитывая согласующееся с предыдущими исследованиями направление корреляции, можно предположить, что результаты могут быть реплицированы с достаточной значимостью на выборках большего размера.

Заключение

В результате данного исследования было проведено секвенирование клинического экзома 701 пациента. Был выполнен анализ литературы, в результате которого было отобрано 18 генов, ассоциированных с тяжестью течения COVID-19. Последующий репликационный анализ, проведенный на исследуемой выборке, не обнаружил генов, значимо обогащенных функциональными генетическими вариантами в группе случаев или в группе контроля. При этом направление корреляции совпадает с выводами из ранее полученных исследований. Данные результаты, совместно с учетом ограниченного размера исследуемой выборки, позволяют предположить, что более масштабные исследования редких вариантов, влияющих на тяжесть течения COVID-19, могут дать дополнительные сведения.

Таблицы

Таблица 1. Характеристика когорты пациентов

Table 1. Patient cohort characteristics

 

Мужчины, n

Женщины, n

Всего, n

Тяжесть течения

не болел

32

29

61

легкая

24

19

43

средняя

171

163

334

тяжелая

154

104

258

крайне тяжелая

2

3

5

Исход

не болел

32

29

61

выздоровление

287

246

533

смертельный

64

43

107

 

Таблица 2. Список генов, отобранных для репликационного анализа

Table 2. List of genes selected for replication analysis

Название гена

Хромосома

Литература

TLR3

4

Qian Zhang et al., Science, 2020 [26]

UNC93B1

11

Qian Zhang et al., Science, 2020 [26]

TICAM1

19

Qian Zhang et al., Science, 2020 [26]

TBK1

12

Qian Zhang et al., Science, 2020 [26]

AIRE

21

Qian Zhang et al., Nature, 2022 [27]

Paul Bastard et al., J Exp Med, 2021 [28]

RAG1

11

Qian Zhang et al., Nature, 2022 [27]

Paul Bastard et al., J Exp Med, 2021 [28]

RAG2

11

Qian Zhang et al., Nature, 2022 [27]

Paul Bastard et al., J Exp Med, 2021 [28]

HLA-DQB1

6

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

Kousathanas et al., Nature, 2022 [10]

Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9]

HLA-DQB2

6

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

Kousathanas et al., Nature, 2022 [10]

Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9]

MUC1

1

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

Kousathanas et al., Nature, 2022 [10]

SLC6A20

3

Kousathanas et al., Nature, 2022 [10]

Shelton et al., Nat Genet, 2021 [29]

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7]

Ángel Carracedo et al., medRxiv, 2021 [30]

LZTFL1

3

Shelton et al., Nat Genet, 2021 [29]

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7]

Genevieve H.L. Roberts et al., medRxiv, 2020 [31]

Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9]

Severe Covid-19 GWAS Group, N Engl J Med., 2020 [8]

Ángel Carracedo et al., medRxiv, 2021 [30]

ABO

9

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

Shelton et al., Nat Genet, 2021 [29]

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7]

Genevieve H.L. Roberts et al., medRxiv, 2020 [31]

Severe Covid-19 GWAS Group, N Engl J Med., 2020 [8]

Horowitz, J.E. et al., Nat Genet., 2022 [32]

SFTPD

10

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

Severe Covid-19 GWAS Group, N Engl J Med., 2020 [8]

MUC5B

11

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

OAS1

12

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7]

Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9]

Huffman J.E. et al., Nat Genet 54, 2022 [33]

TYK2

19

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

Kousathanas et al., Nature, 2022 [10]

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7]

Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9]

IFNAR2

21

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2022 [6]

Kousathanas et al., Nature, 2022 [10]

COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature, 2021 [7]

Pairo-Castineira et al., Nature, 2021 [9]

Horowitz, J.E. et al., Nat Genet., 2022 [32]

Ángel Carracedo et al., medRxiv, 2021 [30]

Qian Zhang et al., Science, 2020 [26]

 

Таблица 3. Результаты нагрузочного тестирования

Table 3. Burden testing results

Ген

Маска

Коэффициент

Стандартная

ошибка

p-value

ОШ

95% ДИ для ОШ

TLR3

M1

2,61

2,35

0,09

13,6

0,7-2072,6

TBK1

M1

-0,24

0,41

0,55

0,8

0,3-1,7

AIRE

M1

0,56

1,43

0,63

1,8

0,1-22

MUC1

M1

-1,29

2,34

0,41

0,3

0-5,6

SLC6A20

M1

-0,26

1,20

0,80

0,8

0,1-5,9

TYK2

M1

0,63

1,25

0,57

1,9

0,2-16,1

TLR3

M2

0,53

0,70

0,43

1,7

0,4-6,3

UNC93B1

M2

0,50

1,42

0,67

1,6

0,1-20,6

TICAM1

M2

0,47

0,65

0,45

1,6

0,5-5,6

TBK1

M2

-0,25

0,31

0,40

0,8

0,4-1,4

AIRE

M2

-0,31

0,39

0,41

0,7

0,3-1,5

RAG1

M2

0,12

0,33

0,72

1,1

0,6-2,1

RAG2

M2

-0,25

0,42

0,54

0,8

0,3-1,7

HLA-DQB1

M2

-0,04

0,13

0,76

1,0

0,7-1,2

HLA-DQB2

M2

-0,12

0,18

0,49

0,9

0,6-1,2

MUC1

M2

-0,07

0,33

0,83

0,9

0,5-1,7

SLC6A20

M2

-0,23

0,38

0,54

0,8

0,4-1,6

LZTFL1

M2

-0,09

1,11

0,93

0,9

0,1-5,8

ABO

M2

-0,13

0,14

0,34

0,9

0,7-1,2

SFTPD

M2

0,43

0,83

0,58

1,5

0,3-7,3

MUC5B

M2

-0,28

0,19

0,14

0,8

0,5-1,1

OAS1

M2

0,17

0,13

0,16

1,2

0,9-1,5

TYK2

M2

-0,09

0,31

0,77

0,9

0,5-1,7

IFNAR2

M2

0,46

0,59

0,41

1,6

0,5-5

×

About the authors

Svetlana V. Apalko

St. Petersburg State University;
St. Petersburg City Hospital No. 40

Email: svetlana.apalko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3853-4185
SPIN-code: 7053-2507
Scopus Author ID: 35072356200

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;
руководитель научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9; Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

Arina V. Nostaeva

St. Petersburg City Hospital No. 40

Email: avnostaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9291-7550
SPIN-code: 1845-6794

специалист научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

Valentin S. Shimansky

St. Petersburg State University;
St. Petersburg City Hospital No. 40

Email: shimansky.valya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5662-8663
SPIN-code: 5547-6626

младший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;
биолог научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9; Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

Natalya N. Sushentseva

St. Petersburg State University;
St. Petersburg City Hospital No. 40

Email: natalia@sushentseva.ru
ORCID iD: 0000-0002-5100-5229
SPIN-code: 5187-2286
Scopus Author ID: 56595238100

биолог научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9; Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

Oleg S Popov

St. Petersburg State University;
St. Petersburg City Hospital No. 40

Author for correspondence.
Email: ospopov@outlook.com
ORCID iD: 0000-0003-1778-0165
SPIN-code: 5220-9174
Scopus Author ID: 2860801

младший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;

специалист научно-исследовательского отдела СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9; Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

Anna Yu. Anisenkova

St. Petersburg State University;
St. Petersburg City Hospital No. 40

Email: anna_anisenkova@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5642-621X
SPIN-code: 4476-5192
Scopus Author ID: 57222098975

кандидат медицинских наук, доцент, медицинский факультет СПбГУ;
заведующая терапевтическим отделением СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9; Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

Sergey V. Mosenko

St. Petersburg State University;
St. Petersburg City Hospital No. 40

Email: neurologist@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1357-4324
SPIN-code: 9543-8506
Scopus Author ID: 57219381057

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, прикладная наука, медицинский факультет СПбГУ;
заведующий отделением СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9; Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

Oleg S. Glotov

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д. О. Отта»;
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»

Email: olglotov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0091-2224
SPIN-code: 4531-3449
Scopus Author ID: 23988449900

доктор биологических наук, Заведующий отделом экспериментальной медицинской вирусологии, молекулярной генетики и биобанкинга ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, доктор биологических наук, генетик;
Заведующий медико-генетическим центром

Russian Federation, 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д.9; 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.3

Andrey M. Sarana

St. Petersburg State University

Email: asarana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3198-8990
SPIN-code: 7922-2751

кандидат медицинских наук, доцент, декан медицинского факультета СПбГУ

Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9

Sergey G. Scherbak

St. Petersburg State University;
St. Petersburg City Hospital No. 40

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN-code: 1537-9822
Scopus Author ID: 35123102700

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой последипломного медицинского образования, медицинский факультет СПбГУ;
главный врач СПб ГБУЗ «Городская больница №40»

Russian Federation, Russia, 199034, St Petersburg, Universitetskaya Embankment 7-9; Russia, 197706, St Petersburg, Borisova street 9

References

  1. COVID-19 National Preparedness Collaborators. Pandemic preparedness and COVID-19: an exploratory analysis of infection and fatality rates, and contextual factors associated with preparedness in 177 countries, from Jan 1, 2020, to Sept 30, 2021. Lancet. 2022;399: 1489–1512.
  2. Biswas M, Rahaman S, Biswas TK, Haque Z, Ibrahim B. Association of Sex, Age, and Comorbidities with Mortality in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Intervirology. 2021; 36–47.
  3. Wang Y, Wang Y, Chen Y, Qin Q. Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special control measures. J Med Virol. 2020;92: 568–576.
  4. Fricke-Galindo I, Falfán-Valencia R. Genetics Insight for COVID-19 Susceptibility and Severity: A Review. Front Immunol. 2021;12: 622176.
  5. Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death due to COVID-19 in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020;102: 1203–1204.
  6. Pathak GA, Polimanti R, Karjalainen J, Daly M, Ganna A, Daly MJ, et al. COVID-19 Host Genetics Initiative. A first update on mapping the human genetic architecture of COVID-19. 2022. Available: https://figshare.le.ac.uk/articles/journal_contribution/COVID-19_Host_Genetics_Initiative_A_first_update_on_mapping_the_human_genetic_architecture_of_COVID-19/20769022
  7. COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature. 2022;600: 472–477.
  8. Severe Covid-19 GWAS Group, Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. N Engl J Med. 2020;383: 1522–1534.
  9. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19. Nature. 2021;591: 92–98.
  10. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Whole-genome sequencing reveals host factors underlying critical COVID-19. Nature. 2022;607: 97–103.
  11. Tam V, Patel N, Turcotte M, Bossé Y, Paré G, Meyre D. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nat Rev Genet. 2019;20: 467–484.
  12. Taliun D, Harris DN, Kessler MD, Carlson J, Szpiech ZA, Torres R, et al. Sequencing of 53,831 diverse genomes from the NHLBI TOPMed Program. Nature. 2021;590: 290–299.
  13. Niemi MEK, Daly MJ, Ganna A. The human genetic epidemiology of COVID-19. Nat Rev Genet. 2022;23: 533–546.
  14. Redin C, Thorball CW, Fellay J. Host genomics of SARS-CoV-2 infection. Eur J Hum Genet. 2022;30: 908–914.
  15. Mutambudzi M, Niedwiedz C, Macdonald EB, Leyland A, Mair F, Anderson J, et al. Occupation and risk of severe COVID-19: prospective cohort study of 120 075 UK Biobank participants. Occup Environ Med. 2020;78: 307–314.
  16. Howe KL, Achuthan P, Allen J, Allen J, Alvarez-Jarreta J, Amode MR, et al. Ensembl 2021. Nucleic Acids Res. 2021;49: D884–D891.
  17. Van Rossum G, Drake FL. Python 3 Reference Manual. Scotts Valley, CA: CreateSpace; 2009. 2020.
  18. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, Cummings BB, Alföldi J, Wang Q, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581: 434–443.
  19. Butler-Laporte G, Povysil G, Kosmicki JA, Cirulli ET, Drivas T, Furini S, et al. Exome-wide association study to identify rare variants influencing COVID-19 outcomes: Results from the Host Genetics Initiative. PLoS Genet. 2022;18: e1010367.
  20. Casanova J-L. Severe infectious diseases of childhood as monogenic inborn errors of immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112: E7128–37.
  21. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. Severe influenza pneumonitis in children with inherited TLR3 deficiency. J Exp Med. 2019;216: 2038–2056.
  22. D’Alessandro A, Thomas T, Akpan IJ, Reisz JA, Cendali FI, Gamboni F, et al. Biological and Clinical Factors Contributing to the Metabolic Heterogeneity of Hospitalized Patients with and without COVID-19. Cells. 2021;10. doi: 10.3390/cells10092293
  23. Downes DJ, Cross AR, Hua P, Roberts N, Schwessinger R, Cutler AJ, et al. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. Nat Genet. 2021;53: 1606–1615.
  24. Stewart CA, Gay CM, Ramkumar K, Cargill KR, Cardnell RJ, Nilsson MB, et al. Lung Cancer Models Reveal Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Induced Epithelial-to-Mesenchymal Transition Contributes to Coronavirus Disease 2019 Pathophysiology. J Thorac Oncol. 2021;16: 1821–1839.
  25. Akbari M, Akhavan-Bahabadi M, Shafigh N, Taheriazam A, Hussen BM, Sayad A, et al. Expression analysis of IFNAR1 and TYK2 transcripts in COVID-19 patients. Cytokine. 2022;153: 155849.
  26. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370. doi: 10.1126/science.abd4570
  27. Zhang Q, Bastard P, COVID Human Genetic Effort, Cobat A, Casanova J-L. Human genetic and immunological determinants of critical COVID-19 pneumonia. Nature. 2022;603: 587–598.
  28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Lévy R, James A, Schmitt MM, et al. Preexisting autoantibodies to type I IFNs underlie critical COVID-19 pneumonia in patients with APS-1. J Exp Med. 2021;218. doi: 10.1084/jem.20210554
  29. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Trans-ancestry analysis reveals genetic and nongenetic associations with COVID-19 susceptibility and severity. Nat Genet. 2021;53: 801–808.
  30. Carracedo Á, Spanish COalition to Unlock Research on host GEnetics on COVID-19 (SCOURGE). A genome-wide association study of COVID-19 related hospitalization in Spain reveals genetic disparities among sexes. bioRxiv. 2021. doi: 10.1101/2021.11.24.21266741
  31. Roberts GHL, Park DS, Coignet MV, McCurdy SR, Knight SC, Partha R, et al. AncestryDNA COVID-19 host genetic study identifies three novel loci. bioRxiv. medRxiv; 2020. doi: 10.1101/2020.10.06.20205864
  32. Horowitz JE, Kosmicki JA, Damask A, Sharma D, Roberts GHL, Justice AE, et al. Genome-wide analysis provides genetic evidence that ACE2 influences COVID-19 risk and yields risk scores associated with severe disease. Nat Genet. 2022;54: 382–392.
  33. Huffman JE, Butler-Laporte G, Khan A, Pairo-Castineira E, Drivas TG, Peloso GM, et al. Multi-ancestry fine mapping implicates OAS1 splicing in risk of severe COVID-19. Nat Genet. 2022;54: 125–127.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies