Молекулярные механизмы развития ожирения: обзор наиболее актуальных генов-маркёров
- Авторы: Карабанов С.Ю.1, Чернуха И.М.1, Кибиткина А.А.1, Федулова Л.В.1
-
Учреждения:
- Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова РАН
- Выпуск: Том 17, № 4 (2022)
- Страницы: 31-45
- Раздел: Обзоры
- URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/375313
- DOI: https://doi.org/10.23868/gc375313
- ID: 375313
Цитировать
Полный текст
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Развитие полногеномных ассоциативных исследований позволило выделить множество генов, связанных с одним из самых распространённых во всем мире заболеваний — ожирением. Для возможной коррекции данной патологии существует потребность в более детальном изучении определённых генов, экспрессия которых может изменяться при метаболических процессах, связанных с ожирением.
Целью настоящего обзора послужило определение наиболее перспективных генов-кандидатов для дальнейших исследований метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением.
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
До недавнего времени понимание патогенеза болезней опиралось в первую очередь на определение внешних факторов, воздействующих на организм. Развитие молекулярных технологий дало возможность существенно расширить знания о природе большинства заболеваний путём изучения генотипа. Это позволило выявить определённые генетические маркёры, ответственные за те или иные нарушения метаболических процессов, которые могут приводить к различным заболеваниям.
В настоящее время существует множество баз данных, с помощью которых стало возможным определить роль конкретных нуклеотидных последовательностей в сложных метаболических процессах организма. В базе данных PubMed по ключевым словам «gene expression» только за период с 2019 по 2022 год находится более 100 тысяч различных статей. Стремительный рост числа публикаций по данной тематике — наглядное подтверждение интереса и значимости исследований в этой области. Актуальность тематики определена не только строго научным интересом, но и возможностями для персонифицированной медицины. Иными словами, определение молекулярных механизмов патологических процессов поможет добиться успеха в терапии хронических заболеваний.
Алиментарно-зависимые заболевания, проявляющиеся, в частности, ожирением и являющиеся следствием развития метаболического синдрома, бесспорно, занимают в структуре заболеваемости многих стран мира существенную долю, затрагивая значительную часть населения и являясь одной из основных причин снижения качества жизни [1, 2]. Количество людей с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) растёт во всем мире, колеблется от 3,7% численности населения в Японии до 38,2% — в США [3], в России — 19,0% мужчин и 27,6% женщин. За последнее десятилетие всё больше исследований направлено на изучение ожирения и метаболических сбоев на клеточном уровне [4].
Для представления клинических проявлений состояний человека при метаболическом синдроме используют лабораторных животных, чаще всего мышей различных линий, моделируя у них ожирение. Знание о полной последовательности генома мышей и возможность применения разнообразных манипуляций с жировой тканью, которые могут быть недоступными у человека, делают этих животных незаменимым инструментом в понимании метаболических процессов, связанных с ожирением.
Целью данного обзора послужило выявление на основе системного анализа наиболее перспективных генов-кандидатов для изучения молекулярных механизмов развития ожирения.
СТРАТЕГИЯ ПОИСКА НАУЧНЫХ СТАТЕЙ
Поиск научных статей осуществляли согласно рекомендациям D. Moher с соавт. (2009) при помощи следующих ресурсов: научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU (https://www.elibrary.ru/), Национальной медицинской библиотеки США PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), базы данных научных статей ScienceDirect (sciencedirect.com) [5].
Стратегия поиска публикаций включала в себя следующие критерии включения:
- поиск по ключевым словам: ожирение, мышь, экспрессия генов (в англоязычном варианте obesity, mouse, gene expression);
- идентификация материалов как оригинальных статей, опубликованных в рецензируемых журналах;
- моделирование метаболического синдрома у лабораторных мышей;
- наличие в статье данных о результатах экспрессии генов, связанных с метаболическим синдромом и(или) ожирением.
Критерии исключения:
- изучение экспрессии микроРНК;
- влияние каких-либо заболеваний и синдромов (за исключением метаболического синдрома и ожирения) на экспрессию генов.
На первом этапе поиска отбирали статьи по названию в соответствии с критериями включения (n=176). На втором этапе анализировали реферат статей и оставляли только те, которые соответствовали критериям включения (n=113). После подробного анализа в обзор вошли материалы 80 работ.
За последние годы опубликовано большое количество статей, посвящённых изучению экспрессии генов у лабораторных мышей с моделью ожирения. При этом основная масса их приходится на зарубежные научные публикации. Так, поиск в базе данных PubMed по ключевым словам «gene expression», «obesity», «mouse» за последние 5 лет выдает 3932 работы, поиск источников по ресурсу ScienceDirect за рассматриваемый период — 24 285 публикации, в то время как отечественный ресурс eLIBRARY.RU по ключевым словам «ожирение», «экспрессия генов, «мышь» — всего лишь 22 работы за аналогичный период, что говорит о недостаточном уровне научного интереса к исследованиям такой тематики в России.
В рамках обзора рассмотрено 80 работ. Общей чертой проанализированных исследований являлось описание механизмов развития ожирения: в большинстве случаев имело место нарушение липидного обмена, метаболизма углеводов, а также наличие воспаления.
ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ОЖИРЕНИЯ
Ожирение (висцеральное, абдоминальное) — главный триггер для основных патогенетических звеньев метаболического синдрома. В свою очередь вероятность развития ожирения как у человека, так и у лабораторных животных зависит от синергии генетических (эндогенных) факторов и факторов окружающей среды (экзогенных), что сопровождается нарушениями процессов метаболизма жиров, углеводов, воспалительными реакциями.
Для изучения влияния экзогенных факторов на развитие ожирения на лабораторных биомоделях применяют диеты с различными композициями, химическими веществами или их комбинацией [6]. Для изучения генетических факторов используют модифицированные биомодели, наиболее распространённые — трансгенные или нокаутные животные, у которых проявляются метаболические нарушения вследствие реконструкции генома [7]. У таких животных развиваются тяжёлые метаболические нарушения, позволяющие анализировать последствия ожирения без изменения диеты [8, 9]. При этом идентификация генов-маркёров и генетические манипуляции с животными нераздельны и значимы в процессе изучения молекулярных механизмов ожирения. Так, например, открытие лептина, одного из основных генов ожирения у мышей, привело к изучению молекулярных маркёров, участвующих в ожирении [10].
ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ
По критериям отбора статей выделено много работ, в которых ожирение ассоциировалось с нарушением метаболизма липидов. Кроме того, наше внимание привлекли работы, освещающие различие метаболизма липидов у женских и мужских особей. Механизмы этих половых различий сложны и включают гормональные эффекты, а также эффекты, опосредованные генами [11, 12].
В экспериментах с участием лабораторных животных выявлено, что в адипоцитах самок мышей C57BL/6 содержится большее количество мРНК генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов: GLUT1, GLUT4, FAS и ACC [13]. В работе [14] также показана разница в экспрессии некоторых генов у самцов и самок мышей линии C57BL/6J. У самок выявили более высокую экспрессию генов FGF21, INSR, PPAR-α, PGC1, ACCA и ACCB в печени и DIO2 — в бурой жировой ткани. Кроме того, у самок установлено большее предпочтение к диете с высоким содержанием жиров при меньшей степени ожирения, что объясняется более высокими энергозатратами и большей утилизацией жиров.
Полногеномные ассоциативные исследования подкожной и паховой жировой ткани выявили отличия в экспрессии 706 генов между самцами и самками мышей линии C57BL/6, которым назначали диету с высоким содержанием жиров. Показано, что жировая ткань самцов и самок различается между полами независимо от диеты [15].
Таким образом, при идентификации маркёрных генов ожирения следует учитывать половые особенности метаболизма испытуемых животных, так как пол влияет на физиологию клеток, обмен веществ и другие биологические функции.
ГЕНЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ОЖИРЕНИЕМ
Рассмотренные гены играют важную роль в процессах жирового и углеводного обмена, воспаления, адипогенеза и липолиза и, по нашему мнению, могут рассматриваться как наиболее вероятные кандидаты, определяющие нарушение метаболизма. Далее перечислим наиболее подходящие с нашей точки зрения гены-кандидаты, которые могут помочь в изучении механизмов развития ожирения. В табл. 1 представлен перечень генов, задействованных в процессе развития ожирения и рассмотренных в публикациях, включённых в данный обзор. В список вошли исследуемые гены лабораторных животных (мышей). Стоит отметить, что приведённые ниже гены ортологичны и отвечают за одни и те же процессы в организме человека и животного.
Таблица 1. Экспрессия генов-кандидатов, вовлечённых в патологические процессы при ожирении
Наименование гена | Источник | Наименование гена | Источник | Наименование гена | Источник | Наименование гена | Источник |
ADCY3 ↑ | [2] | FGF1 ↑ | [33] | MAOA ↑ | SHANK3 ↑ | 8 | |
ALDOA ↑ | [33] | FTO ↑↓ | MC3R ↓ | [16] | SIM1 ↓ | 16 | |
APOE ↓ | [33] | FXR ↓ | [33] | MC4R ↑↓ | SLC18A2 ↑ | 16 | |
ARHGAP6 ↑ | [8] | G6PC ↑↓ | [12] | MCP-1 ↑ | [33] | SLC2A1 ↑↓ | 12 |
CADM1 ↑ | [2] | G6PD ↓ | MMP12 ↑ | [33] | SLC2A4 ↑↓ | 7, 12 | |
CADM2 ↑ | [2] | GCK ↑↓ | [12] | NEGR1 ↑ | [16] | SLC6A3 ↑ | 23, 33 |
CART ↑↓ | [23] | GLUT4 ↓ | [69] | NPY ↑↓ | SNCA ↑ | 23 | |
CD36 ↑ | IL-6 ↑ | PCK1 ↑ | [33] | SREBP-1c ↑↓ | 33, 72 | ||
CPT1B ↓ | [7] | IRF8 ↑ | [8] | PDE1A ↓ | [8] | TBC1D1 ↑ | 16 |
CPT1Α ↑↓ | [12] | IRS1 ↓ | [69] | PKLR ↑↓ | [12] | TH ↑ | 23, 33 |
CPT1β ↑↓ | [12] | IRX3 ↑↓ | POMC ↑↓ | TLR4 ↑ | 33 | ||
DAT ↑ | [33] | KCTD15 ↓ | [8] | PPAR-α ↑ | TMEM18 ↓ | 2 | |
DEPTOR ↑ | [16] | KSR 2 ↓ | [16] | PPAR-γ ↑↓ | TNF-α ↑ | 69, 51 | |
DIO ↑↓ | [12] | LBP ↑ | [51] | PRCP ↑ | [8] | TUB ↓ | 16 |
EHD2 ↓ | [8] | LEP ↑ | [17–19] | REEP6 ↓ | [8] | TUBB ↑ | 33 |
ETV5 ↑ | [16] | LEPR ↑ | RETNLA ↓ | [69] | UCP1 ↑↓ | 8, 12, 62 | |
FASN ↑ | LIPE ↑↓ | RPGRIP1L ↓ | [2] | UCP2 ↑ | 33 | ||
FATP ↓ | [33] | LPL ↑↓ | SAA3 ↑ | VEGFA ↓ | 69 |
Примечание: ↑ — экспрессия повышена, ↓ — экспрессия понижена, ↑↓ — имеются данные как о повышенной, так и о пониженной экспрессии.
В таблице имеется большое количество генов, экспрессия которых в одних описанных случаях увеличивается, в других — уменьшается. Очевидно, что по некоторым генам может не быть чёткого понимания, как они задействованы в процессе метаболизма, и это требует дальнейших исследований.
Благодаря подходу полногеномных ассоциативных исследований, с каждым годом учёные открывают всё больше генов, которые могут быть связаны с различными нарушениями метаболизма, что расширяет глубину нашего понимания многочисленных метаболических процессов. Согласно F.T. Yazdi с соавт. [16], переход от изучения моногенного ожирения к полигенному позволил выявить 119 генов, многие из которых обладают слабовыраженными функциями.
Далее представлены гены-кандидаты, выделенные из анализируемых публикаций, которые могут быть использованы для изучения процессов, связанных с ожирением.
LEP/LEPR — лептин/рецептор лептина
Лептин — это гормон, который секретируется адипоцитами в белой жировой ткани, его секреция положительно коррелирует с жировыми отложениями. Данный гормон необходим для регуляции энергетического баланса посредством пищевого поведения и расхода энергии — его уровень снижается при голодании и восстанавливается в процессе приёма пищи. Лептин уменьшает чувство насыщения за счёт связывания с рецептором лептина в гипоталамусе [17]. Повышенная экспрессия гена LEP обнаружена в подкожной и в сальниковой жировой ткани людей с фенотипическим проявлением ожирения. Высказано предположение, что чувствительность лептина к регуляции энергии зависит от функциональности рецептора лептина (LEPR) [18]. Имеются также работы, показывающие, что потомство взрослых крыс от самок, получавших диету с высоким содержанием жиров, демонстрировало повышенные уровни мРНК лептина [19].
POMC — про-опиомеланокортин
Данный ген кодирует прогормон про-опиомеланокортин, синтезируемый в дугообразном ядре гипоталамуса, гипофизе и стволе головного мозга. Прогормон подвергается посттрансляционному протеолизу с образованием активных гормонов α-, β- и γ-, меланоцитостимулирующих гормонов и адренокортикотропного гормона, обладающих широким спектром физиологического действия. Про-опиомеланокортин является ключевым компонентом меланокортин-лептиновой системы, которая регулирует потребление пищи, а также энергетический баланс. Нейроны про-опиомеланокортина в клетках гипоталамуса, имеющих специфические рецепторы к периферическим гормонам эндокринных желёз и тропным гипофизарным гормонам, воспринимают лептин, инсулин и глюкозу, которые регулируют энергетический баланс, вызывая чувство сытости и увеличивая расход энергии [20]. Сытость опосредуется действием пептидов РОМС на рецептор меланокортина 4 (MC4R) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса [21]. Дефицит про-опиомеланокортина в гипоталамусе мышей увеличивает ожирение, а также вызывает резистентность к лептину [22, 23].
В других исследованиях, моделирующих ожирение на мышах, экспрессия гена POMC демонстрирует повышение [24], понижение [25] или показывает отсутствие изменений [26].
MC4R — рецептор меланокортина 4
Меланокортин — продукт расщепления предшественника про-опиомеланокортина. Известно пять вариантов рецепторов, обозначаемых цифрами от MC1R до MC5R. Ген MC4R преимущественно экспрессируется в ЦНС, включая гипоталамус, таламус, гиппокамп, ствол мозга, хотя также обнаруживается в периферических тканях; активируется нейропептидами, производными про-опиомеланокортина (α- и β-MSH), и блокируется агути-родственным белком (AgRP), продуцируемым в нейронах AgRP/NPY в дугообразном ядре гипоталамуса. Функция этих нейронов модулируется сигналами из жировой ткани или кишечника, такими как лептин, грелин и нейропептид Y [27]. Сигнальный путь MC4R необходим для контроля энергетического баланса, термогенеза и периферического метаболизма глюкозы, который включает опосредованную G-белком активацию аденилатциклазы и усиленную продукцию цАМФ [28].
Роль рецептора меланокортина 4 была продемонстрирована на мышах с нокаутом гена MC4R. При этом выявлена тяжёлая форма ожирения, связанная с повышенным потреблением пищи и снижением потребления энергии [29].
FTO — ген жировой массы, ассоциированный с ожирением
Данный ген является одним из наиболее изученных из-за его связи с ожирением [30]. Он часто ассоциируется с данной патологией в различных популяциях во всём мире [31]. Распространённый вариант гена FTO, показавший сильную связь с ожирением, был идентифицирован с помощью подхода полногеномных ассоциативных исследований в 2007 году [32].
Установлено, что повышенная экспрессия гена FTO коррелирует с повышенным потреблением пищи и увеличением массы тела. При этом на ряде моделей показано нарушение развития насыщения, а также смещение пищевых предпочтений в сторону продуктов, более богатых сахаром и жирами [33].
Тем не менее имеются данные, что роль гена FTO, связанная с повышенным потреблением пищи у людей и лабораторных мышей, может быть неоднозначной. Большинство исследователей [34–36] предполагают, что потребление пищи выше у людей, которые являются носителями полиморфизма FTO из группы риска. Однако имеются и работы, которые противоречат данному мнению [37, 38].
Последствия потери функции гена FTO у грызунов также остаются неясными. Сообщается, что делеция гена вызывает относительную гиперфагию [39], тогда как снижение активности деметилирования не влияет на потребление пищи [40]. Это поднимает вопрос о влиянии повышенной экспрессии гена FTO на потребление пищи, пищевые предпочтения и массу тела у людей и лабораторных грызунов.
C. Church и соавт. [41] считают: фактором неопределённости в исследованиях ожирения является то, что увеличение массы тела требует повышенных затрат энергии на передвижение и жизнедеятельность и потенциально повышенного потребления энергии, и это затрудняет определение причины и следствия фенотипов ожирения.
IRX3 — гомеодоменный белок класса ирокезов
Ген IRX3 (iroquois homeobox 3) обусловливает дифференцировку белой и бурой жировой ткани у плода, а его экспрессию регулирует ген FTO. Низкий уровень экспрессии гена IRX3 стимулирует развитие бурой жировой ткани в большей степени, чем белой. Соответственно, высокий уровень экспрессии гена IRX3 связан с образованием белой жировой ткани [42].
Ингибирование в гипоталамусе гена IRX3 приводит к повышению массы тела за счёт увеличения потребления калорий и снижения расхода энергии, что сопровождается снижением термогенеза бурой жировой ткани. Таким образом, ген IRX3 аномально регулируется при ожирении, вызванном диетой, и дальнейшее снижение его уровня в гипоталамусе приводит к увеличению массы тела [43].
NPY — нейропептид Y
Нейропептид Y — пептидный гормон, который связывается с семейством рецепторов, связанных с 5 G-белками (Y1–Y5). Эти рецепторы обнаружены во многих тканях, включая те, которые участвуют в метаболизме (жировая ткань и печень). В иммунных клетках идентифицированы только рецепторы Y1, Y2 и Y5 [44]. Лучше всего охарактеризована функция NPY при ожирении в ЦНС, где нейрональный NPY стимулирует орексигенные пути посредством активации рецептора Y1 [45].
Нейропептид Y связан с регуляцией аппетита и развитием ожирения, способствует накоплению энергии в белой жировой ткани и ингибирует активацию бурой жировой ткани. В адипоцитах NPY снижает липолиз и способствует адипогенезу, и это позволяет предположить, что данный пептид оказывает благотворное влияние на поглощение липидов и накопление их в жире [46]. NPY способствует дифференцировке адипоцитов и накоплению липидов, что приводит к запасанию энергии в жировой ткани, при этом эффекты опосредованы в основном через подтипы рецепторов NPY 1 и 2 [47].
Имеются данные, что NPY оказывает гиперплазирующее, адипогенное и антилиполитическое действие на клетки жировой ткани, а также ангиогенное действие на сосудистую сеть, окружающую жировые клетки (основной вклад в увеличение жировой ткани), как in vitro, так и in vivo [46]. G. Segal-Lieberman с соавт. [47] показали, что мыши с дефицитом NPY более тучны и резистентны к инсулину при потреблении корма с повышенным содержанием жиров.
LIPE — гормон-чувствительная липаза
Основная функция гормон-чувствительной липазы — мобилизация накопленных жиров, что способствует липолизу белой жировой ткани за счёт последовательного гидролиза триглицеридов жировой триглицеридлипазой, а затем диацилглицеролов — гормон-чувствительной липазой, таким образом обеспечивается энергетический обмен [48].
Исследования на мышах с нокаутом гена LIPE или его дефицитом показывают изменения белой жировой ткани, что приводит к снижению липолиза, гетерогенному размеру адипоцитов (от гипертрофических до аномально маленьких жировых клеток), накоплению диацилглицерола и низкой продукции адипонектина [49, 50].
Имеются работы, показывающие, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, обнаружен в брыжеечной белой жировой ткани значительно более высокий уровень экспрессии гена LIPE, чем у мышей, получавших нормальную диету [51].
LPL — липопротеинлипаза
Липопротеинлипаза — многофункциональный фермент, продуцируемый сердечной и скелетной мускулатурой, а также жировой тканью. Жирные кислоты и моноацилглицерин (продукты реакции, катализируемые липопротеинлипазой) частично поглощаются тканями локально и перерабатываются дифференцированно. Они хранятся в виде нейтральных липидов в жировой ткани, окисляются или сохраняются в скелетных и сердечных мышцах или в виде эфиров холестерина и триглицеридов в макрофагах [52].
Исследования на трансгенных мышах с повышенным уровнем содержания липопротеинлипазы показали накопление триглицеридов в скелетных мышцах. Кроме того, у таких мышей развивается резистентность к инсулину, скорость метаболизма на холоде увеличивается и они защищены от чрезмерного увеличения веса [53]. У мышей с делецией липопротеинлипазы в скелетных мышцах снижено накопление триглицеридов и повышено воздействие инсулина на транспорт глюкозы в мышцах, что приводит к перераспределению липидов в другие ткани, резистентности к инсулину и ожирению [54]. У таких мышей в сердечной мышце развивается гипертриглицеридемия и наблюдается синдром дисфункции желудочков сердца.
Липопротеинлипаза — фермент, который в значительной степени способствует нормальному метаболизму липопротеинов, а также многим аспектам метаболических нарушений, связанных с энергетическим балансом, действием инсулина и регуляцией массы тела [53].
PPAR-α — рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором (α)
Данные рецепторы представляют собой активируемые лигандом факторы транскрипции, принадлежащие к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов. Известно 3 типа рецепторов: PPAR-α, PPAR-γ и PPAR-δ, которые играют ключевую роль в регуляции метаболизма липидов и глюкозы [55]. PPAR-α принимает участие в регуляции метаболизма липидов и гомеостаза глюкозы путём изменения количества белков, участвующих в транспорте и β-окислении свободных жирных кислот [56].
В печени активация PPAR-α индуцирует синтез белка транспорта жирных кислот и транслоказы жирных кислот — белков, которые облегчают транспорт свободных жирных кислот через клеточную мембрану. Активация PPAR-α также напрямую увеличивает транскрипцию ферментов пути пероксисомального β-окисления, таких как длинноцепочечная ацил-КоА-синтетаза или ацил-КоА-оксидаза — фермент, ограничивающий скорость в пути пероксисомного β-окисления. PPAR-α экспрессируется преимущественно в тканях, в которых необходимо большое количество энергии: скелетные мышцы, сердце, печень и бурая жировая ткань [57].
Имеются данные, что при индуцированном ожирении у грызунов происходит повышенная активация гена PPAR-α [33].
PPAR-γ — рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором (γ)
PPAR-γ синтезируется в больших количествах в жировой ткани и является центральным регулятором экспрессии и дифференцировки генов адипоцитов. Высокие уровни мРНК PPAR-γ могут быть также обнаружены в других органах, включая скелетные мышцы, толстую кишку и особенно лёгкие [58]. В печени PPAR-γ участвует в гомеостазе триглицеридов и способствует стеатозу. Печёночный PPAR-γ защищает другие ткани от накопления триглицеридов и резистентности к инсулину [59], а также участвует в управлении воспалительной реакцией, особенно в макрофагах.
Экспрессия генов, кодирующих белок, связывающий стерол-регулирующий элемент (SREBP-1c), а также PPAR-γ, изменялась при ожирении в 2,2–3,4 раза. Стоит отметить, что эти эффекты часто имели противоположную направленность у мышей с генетическим или индуцированным рационом ожирением [33]. В другом исследовании было отмечено снижение экспрессии гена PPAR-γ у мышей с ожирением [60].
UCP1 — разобщающий белок 1
UCP1 — ген, кодирующий разобщающий белок 1 (митохондриальный белок, который осуществляет термогенное дыхание). Активно экспрессируется во внутренней мембране митохондрий бурой жировой ткани, участвующей в адаптивном термогенезе. Играет важную роль в тепловыделении, опосредованном его протонной транспортной функцией, регулирует через внутреннюю митохондриальную мембрану протонную транспортную активность [61].
Имеются данные, что у мышей при повышении доли жировой ткани также снижалась экспрессия гена UCP1 в буром жире. При этом физическая нагрузка повышала экспрессию гена UCP1 в буром жире [62].
Согласно данным I. Kenji и Y. Tetsuya [63], мыши с нокаутом гена UCP1 не способны поддерживать температуру тела и у них развивается гипотермия при остром воздействии холода. Кроме того, мыши с дефицитом бурой жировой ткани демонстрировали фенотипы диабета и ожирения в условиях комнатной температуры. При этом мыши с нокаутом гена UCP1, которые получали диету с высоким содержанием жиров, были устойчивы к развитию ожирения при комнатной температуре, что свидетельствует об активации UCP1-независимого термогенного пути.
G6PD (G6PDX) — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
Данный фермент вырабатывает клеточный НАДФ-Н, необходимый для биосинтеза жирных кислот и холестерина. Данный факт позволяет сделать предположение, что ферменты, продуцирующие НАДФ-Н, могут быть связаны с нарушениями метаболизма липидов, такими как гиперлипидемия и токсичность липидов при метаболических заболеваниях, включая ожирение и диабет. G6PD также участвует в восстановительном биосинтезе жирных кислот и холестерина.
Исследование на мышах с дефицитом G6PD (G6PDX) показало, что дефицит этого фермента может усиливать апоптоз β-клеток и быть причиной резистентности к инсулину [64].
Результаты работы [65] показывают, что дефицит G6PD снижает прибавку в весе в ответ на диету с высоким содержанием жиров и сахаров, а нокаут ослабляет дифференцировку адипоцитов и предотвращает нормальный рост жировой массы, что приводит к увеличению циркулирующих липидов и эктопическому отложению жира.
P.A. Hecker и соавт. [66] при исследовании животных с дефицитом G6PD наблюдали увеличение циркулирующих свободных жирных кислот в ответ на высококалорийную диету, что соответствует низкому уровню инсулина и позволяет предположить, что снижение уровня инсулина стимулировало накопление липидов и синтез белка при дефиците G6PD.
IL-6 — интерлейкин-6
Интерлейкин-6 — цитокин, продуцируемый адипоцитами и иммунными клетками. Продукция IL-6 увеличивается с повышением массы тела и развитием инсулинорезистентности. Широко известен как провоспалительный цитокин, который регулирует иммунную реакцию и острый иммунный ответ [67].
Интерлейкин-6 воздействует на жировую ткань, увеличивая секрецию лептина и подавляя чувство насыщения, усиливает липолиз жировой ткани, что в свою очередь способствует печёночному глюконеогенезу и резистентности печени к инсулину [68].
При ожирении избыток макронутриентов в жировой ткани стимулирует высвобождение воспалительных адипокинов, среди которых имеется в том числе IL-6 [69]. Он может вызывать как воспалительную, так и противовоспалительную реакцию в жировой ткани. S. Sindhu и соавт. [70] показали, что экспрессия гена IL-6 в жировой ткани была значительно повышена у лиц с ожирением по сравнению с людьми худыми и имеющими избыточный вес.
При исследовании мышей с нокаутом гена IL-6, получавших диету с высоким содержанием жиров, наблюдалось снижение расхода энергии, что приводило к увеличению массы тела, стеатозу печени и резистентности к инсулину [71].
FASN — синтаза жирных кислот
Синтаза жирных кислот — важный фермент, участвующий в метаболизме липидов. Считается ключевым ферментом, участвующим в синтезе жирных кислот. Известен как ген-кандидат для определения содержания жира в организме. Его экспрессия регулируется белком, связывающим регуляторный элемент транскрипции (SREBP-1c), что делает FASN жизненно важным фактором для синтеза триглицеридов. FASN также участвует в развитии ожирения и играет важную роль в регуляции массы тела [72].
Имеются исследования, связывающие повышенную экспрессию гена FASN с метаболическими изменениями у людей, такими как ожирение, дислипидемия, резистентность к инсулину и изменённый профиль адипоцитокинов в сыворотке. Показано, что экспрессия гена синтазы жирных кислот значительно выше у тучных людей по сравнению с худыми. При этом есть работы, выявившие снижение экспрессии мРНК FASN в подкожной жировой ткани у тучных людей по сравнению с худыми [73–75].
CD36 — молекула CD36
Одной из функций молекулы CD36 является перенос жирных кислот. Ген CD36 экспрессируется в адипоцитах, а также в сердечной и скелетной мышцах, способствует поглощению жирных кислот.
Имеются работы, показывающие активацию CD36 в жировой ткани людей с ожирением [76]. Сообщалось также о нарушении притока жирных кислот и синтеза триглицеридов в адипоцитах, лишённых CD36 [77].
В работах на мышах с нокаутом гена CD36 наблюдалось снижение прибавки массы тела по сравнению с мышами дикого типа при диете с высоким содержанием жиров [78]. Жировая ткань таких мышей оказалась более чувствительной к инсулину, что, возможно, связано со снижением воспалительной передачи сигналов в макрофагах вместе с уменьшением их миграции [79].
L. Cai и соавт. [80] показали, что CD36 влияет на ремоделирование и увеличение жировой ткани, и это способствует гибели клеток адипоцитов: у мышей с нокаутом гена CD36 отмечалось снижение гибели клеток в жировой ткани, сопровождаемое уменьшением воспаления и последующим сокращением инфильтрации макрофагами и Т-клетками. Это приводило к улучшению чувствительности к инсулину.
Таким образом, разнообразие генов, экспрессия которых изменяется при ожирении, может измеряться несколькими десятками. На рис. 1 представлены основные процессы, а также гены, связанные с различными нарушениями обмена веществ, приводящими к ожирению и метаболическому синдрому. Отметим, что на рисунке указаны только гены, рассмотренные в рамках данной работы, а механизмы, с помощью которых избытки калорий могут активировать эти гены, ждут дальнейшего изучения. Тем не менее представленные данные позволяют выделить некие маркёры, ассоциированные с процессом ожирения, что в свою очередь может быть использовано для прогнозирования дальнейшего состояния организма, а также для различного вида терапевтических воздействий, направленных на коррекцию метаболических процессов, связанных с ожирением.
Рис. 1. Основные процессы, ассоциированные с метаболическим синдромом. ЖК — жирные кислоты, ЛПНП — липопротеины низкой плотности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ожирение является многофакторным заболеванием, в процессе которого немаловажную роль играет изменение экспрессии различных генов. Среди множества генов для анализа были отобраны 16 кандидатов, функции которых в общем можно представить следующими процессами: метаболизм липидов (IRX3, NPY, PPAR (α, γ), LPL, G6PD, LIPE, FASN, CD36), метаболизм углеводов (G6PD, PPAR-α, MC4R), чувство сытости (LEP/LEPR, POMC, FTO), термогенез (UCP1, MC4R), воспаление (IL-6), дифференцировка белой и бурой жировых тканей (IRX3), активация жировой ткани (NPY).
В процессе изучения различных метаболических путей, связанных с изменением экспрессии генов при ожирении, следует учитывать гендерные особенности исследуемой группы.
Представленные данные об изменении экспрессии генов при метаболических процессах, связанных с ожирением, позволяют формировать набор специфических маркёров, которые могут помочь при дальнейшем изучении данной патологии.
Знания о взаимосвязи экспрессии генов и нутриентного состава рационов питания дают основу для дальнейшего исследования возможных вариантов комплексной терапии с целью коррекции ожирения и метаболического синдрома.
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Источник финансирования. Статья подготовлена в рамках темы НИР FNEN-2019-0008 государственного задания ФГБНУ «Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова» РАН (в части анализа генов-маркёров, ассоциированных с процессами ожирения, для оценки терапевтических воздействий, направленных на коррекцию метаболического синдрома), а также при поддержке Российского научного фонда (проект № 21-76-20032) — в части анализа генов термогенеза, также характерных для белой и бурой жировой ткани.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Об авторах
Сергей Юрьевич Карабанов
Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова РАН
Автор, ответственный за переписку.
Email: s.karabanov@fncps.ru
ORCID iD: 0000-0002-1688-4045
SPIN-код: 8046-1515
к.в.н.
Россия, МоскваИрина Михайловна Чернуха
Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова РАН
Email: imcher@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4298-0927
SPIN-код: 3423-3754
д.т.н., профессор, академик РАН
Россия, МоскваАнастасия Анатольевна Кибиткина
Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова РАН
Email: anastasjya@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6934-7342
SPIN-код: 7063-6360
аспирант
Россия, МоскваЛилия Вячеславовна Федулова
Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова РАН
Email: l.fedulova@fncps.ru
ORCID iD: 0000-0003-3573-930X
SPIN-код: 4079-2394
д.т.н., профессор РАН
Россия, МоскваСписок литературы
- Endalifer M.L., Diress G. Epidemiology, predisposing factors, biomarkers, and prevention mechanism of obesity: a systematic review // J Obes. 2020. Vol. 2020, P. 6134362. doi: 10.1155/2020/6134362
- Loos R.J.F., Yeo G.S.H. The genetics of obesity: from discovery to biology // Nat Rev Gen. 2022. Vol. 23, P. 120–133. doi: 10.1038/s41576-021-00414-z
- Goutzelas Y., Kontou P., Mamuris Z., et al. Meta-analysis of gene expression data in adipose tissue reveals new obesity associated genes // Gene. 2022. Vol. 818, P. 146223. doi: 10.1016/j.gene.2022.146223
- Johnson A.R., Makowski L. Nutrition and metabolic correlates of obesity and inflammation: clinical considerations // J Nutr. 2015. Vol. 145, N 5. P. 1131S–1136S. doi: 10.3945/jn.114.200758
- Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement // J Clin Epidemiol. 2009. Vol. 62, N 10. P. 1006–1012. doi: 10.7326/0003-4819-151-4-200908180-00135
- Gunawan S., Aulia A., Soetikno V. Development of rat metabolic syndrome models: a review // Vet World. 2021. Vol 14, N 7. P. 1774–1783. doi: 10.14202/vetworld.2021.1774-1783
- Пискунова Ю.В., Казанцева А.Ю., Бакланов А.В., Бажан Н.М. Мутация yellow в локусе agouti устраняет возрастное повышение экспрессии генов белков, регулирующих окисление жирных кислот в мышцах у мышей // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2018. Т. 22, № 2. С. 265–272. doi: 10.18699/vj18.358
- Sonne S.B., Yadav R., Yin G., et al. Obesity is associated with depot-specific alterations in adipocyte DNA methylation and gene expression // Adipocyte. 2017. Vol. 6, N 2. P. 124–133. doi: 10.1080/21623945.2017.1320002
- Vatashchuk M.V., Bayliak M.M., Hurza V.V., et al. Metabolic syndrome: lessons from rodent and drosophila models // Biomed Res Int. 2022. Vol. 2022, P. 5850507. doi: 10.1155/2022/5850507
- Zhang Y., Proenca R., Maffei M., et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. 1994. Vol. 372, N 6505. P. 425–432. doi: 10.1038/372425a0
- Palmisano B.T., Zhu L., Eckel R.H., Stafford J.M. Sex differences in lipid and lipoprotein metabolism // Mol Metab. 2018. Vol. 15. P. 45–55. doi: 10.1016/j.molmet.2018.05.008
- Bazhan N.M., Iakovleva T.V., Dubinina A.D. Makarova E.N. Impact of sex on the adaptation of adult mice to long consumption of sweet-fat diet // Vavilov Journal of genetics and Breeding. 2020. Vol. 24, N 8. P. 844–852. doi: 10.18699/VJ20.682
- Macotela Y., Boucher J., Tran T.T., Kahn C.R. Sex and depot differences in adipocyte insulin sensitivity and glucose metabolism // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 803–812. doi: 10.2337/db08-1054
- Makarova E., Kazantseva A., Dubinina A., et al. The same metabolic response to FGF21 administration in male and female obese mice is accompanied by sex-specific changes in adipose tissue gene expression // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, N 19. P. 10561. doi: 10.3390/ijms221910561
- Grove K.L., Fried S.K., Greenberg A.S., et al. A microarray analysis of sexual dimorphism of adipose tissues in high-fat-diet-induced obese mice // Int J Obes (Lond). 2010. Vol. 34, N 6. P. 989–1000. doi: 10.1038/ijo.2010.12
- Yazdi F.T., Clee S.M., Meyre D. Obesity genetics in mouse and human: back and forth, and back again // Peer J. 2015. Vol. 3, P. e856. doi: 10.7717/peerj.856
- Friedman J.M., Halaas J.L. Leptin and the regulation of body weight in mammals // Nature. 1998. Vol. 395, P. 763–770. doi: 10.1038/27376
- Paracchini V., Pedotti P., Taioli E. Genetics of leptin and obesity: a HuGE review // Am J Epidemiol. 2005. Vol. 162, N 2. P. 101–114. doi: 10.1093/aje/kwi174
- Lecoutre S., Oger F., Pourpe C., et al. Maternal obesity programs increased leptin gene expression in rat male offspring via epigenetic modifications in a depot-specific manner // Mol Metab. 2017. Vol. 6, N 8. P. 922–930. doi: 10.1016/j.molmet.2017.05.010
- Бабичев В.Н. Организация и функционирование нейроэндокринной системы // Проблемы эндокринологии. 2013. Т. 59, № 1. С. 62–69. doi: 10.14341/probl201359162-69
- Toda C., Santoro A., Kim J.D., Diano S. POMC neurons: from birth to death // Annu Rev Physiol. 2017. Vol. 79. P. 209–236. doi: 10.1146/annurev-physiol-022516-034110
- Chhabra K.H., Adams J.M., Jones G.L., et al. Reprogramming the body weight set point by a reciprocal interaction of hypothalamic leptin sensitivity and Pomc gene expression reverts extreme obesity // Mol Metab. 2016. Vol. 5, N 10. P. 869–881. doi: 10.1016/j.molmet.2016.07.012
- Lee A.K., Mojtahed-Jaberi M., Kyriakou T., et al. Effect of high-fat feeding on expression of genes controlling availability of dopamine in mouse hypothalamus // Nutrition. 2010. Vol. 26, N 4. P. 411–422. doi: 10.1016/j.nut.2009.05.007
- Ziotopoulou M., Mantzoros C.S., Hileman S.M., Flier J.S. Differential expression of hypothalamic neuropeptides in the early phase of diet-induced obesity in mice // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000. Vol. 279, N 4. P. E838–E845. doi: 10.1152/ajpendo.2000.279.4.e838
- Huang X.F., Han M., South T., Storlien L. Altered levels of POMC, AgRP and MC4-R mRNA expression in the hypothalamus and other parts of the limbic system of mice prone or resistant to chronic high-energy diet-induced obesity // Brain Res. 2003. Vol. 992, N 1. P. 9–19. doi: 10.1016/j.brainres.2003.08.019
- Guan X.M., Yu H., Trumbauer M., et al. Induction of neuropeptide Y expression in dorsomedial hypothalamus of diet-induced obese mice // Neuroreport. 1998. Vol. 9, N 15. P. 3415–3419. doi: 10.1097/00001756-199810260-00015
- Clément K., Biebermann H., Farooqi I.S., et al. MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency // Nat Med. 2018. Vol. 24, N 5. P. 551–555. doi: 10.1530/ey.15.11.7
- Vollbach H., Brandt S., Lahr G., et al. Prevalence and phenotypic characterization of MC4R variants in a large pediatric cohort // Int J Obes. 2017. Vol. 41. P. 13–22. doi: 10.1038/ijo.2016.161
- Huszar D., Lynch C.A., Fairchild-Huntress V., et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice // Cell. 1997. Vol. 88, N 1. P. 131–141. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81865-6
- Locke A.E., Kahali B., Berndt S.I., et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology // Nature. 2015. Vol. 518, P. 197–206. doi: 10.1038/nature14177
- Villalobos-Comparán M., Flores-Dorantes M.T., Villarreal-Molina M.T., et al. The FTO gene is associated with adulthood obesity in the Mexican population // Obesity. 2008. Vol. 16. P. 2296–2301. doi: 10.1038/oby.2008.367
- Scuteri A., Sanna S., Chen W.M., et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits // PLoS Genet. 2007. Vol. 3, N 7. e115. doi: 10.1371/journal.pgen.0030115.eor
- Гмошинский И.В., Апрятин С.А., Шарафетдинов Х.Х., и др. Роль транскриптомики в исследовании патогенетических механизмов алиментарного ожирения в клинике и эксперименте // Вестник Российской академии медицинских наук. 2018. Т. 73, № 3. С. 172–180. doi: 10.15690/vramn973
- Cecil J.E., Tavendale R., Watt P., et al. An obesity associated FTO gene variant and increased energy intake in children // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. P. 2558–2566. doi: 10.1016/s0084-3954(09)79381-9
- Timpson N.J., Emmett P.M., Frayling T.M., et al. The fat mass- and obesity-associated locus and dietary intake in children // Am J Clin Nutr. 2008. Vol. 88. P. 971–978. doi: 10.1093/ajcn/88.4.971
- Wardle J., Llewellyn C., Sanderson S., Plomin R. The FTO gene and measured food intake in children // Int J Obes. 2009. Vol. 33. P. 42–45. doi: 10.1038/ijo.2008.174
- Hakanen M., Raitakari O.T., Lehtimäki T., et al. FTO genotype is associated with body mass index after the age of seven years but not with energy intake or leisure-time physical activity // J Clin Endocrinol Metab. 2009. Vol. 94, N 4. P. 1281–1287. doi: 10.1210/jc.2008-1199
- Do R., Bailey S.D., Desbiens K., et al. Genetic variants of FTO influence adiposity, insulin sensitivity, leptin levels, and resting metabolic rate in the Quebec Family Study // Diabetes. 2008. Vol. 57, N 4. P. 1147–1150. doi: 10.2337/db07-1267
- Fischer J., Koch L., Emmerling C., et al. Inactivation of the Fto gene protects from obesity // Nature. 2009. Vol. 458, N 7240. P. 894–898. doi: 10.1038/nature07848
- Church C., Lee S., Bagg E.A., et al. A mouse model for the metabolic effects of the human fat mass and obesity associated FTO gene // PLoS Genet. 2009. Vol. 5, N 8. P. e1000599. doi: 10.1371/journal.pgen.1000599
- Church C., Moir L., McMurray F., et al. Overexpression of Fto leads to increased food intake and results in obesity // Nat Genet. 2010. Vol. 42. P. 1086–1092. doi: 10.1038/ng.713
- Уфимцева М.А., Попов А.А., Федотова Л.В., и др. Псориаз и метаболический синдром: обзор литературы // Ожирение и метаболизм. 2020. Т. 17, № 4. С. 369–374. doi: 10.14341/omet12517
- de Araujo T.M., Razolli D.S., Correa-da-Silva F., et al. The partial inhibition of hypothalamic IRX3 exacerbates obesity // EBioMedicine. 2019. Vol. 39. P. 448–460. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.11.048
- Dimitrijevic M., Stanojevic S., Vujic V., et al. Neuropeptide Y and its receptor subtypes specifically modulate rat peritoneal macrophage functions in vitro: counter regulation through Y1 and Y2/5 receptors // Regul Pept. 2005. Vol. 124. P. 163–172. doi: 10.1016/j.regpep.2004.07.012
- Singer K., Morris D.L., Oatmen K.E., et al. Neuropeptide Y is produced by adipose tissue macrophages and regulates obesity-induced inflammation // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 3. P. e57929. doi: 10.1371/journal.pone.0057929
- Zhang W., Cline M.A., Gilbert, E.R. Hypothalamus-adipose tissue crosstalk: neuropeptide Y and the regulation of energy metabolism // Nutr Metab (Lond). 2014. Vol. 11. P. 27. doi: 10.1186/1743-7075-11-27
- Segal-Lieberman G., Trombly D.J., Juthani V., et al. NPY ablation in C57BL/6 mice leads to mild obesity and to an impaired refeeding response to fasting // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003. Vol. 284, N 6. P. E1131–E1139. doi: 10.1152/ajpendo.00491.2002
- Zhang X., Zhang C.C., Yang H., et al. An epistatic interaction between Pnpla2 and Lipe reveals new pathways of adipose tissue lipolysis // Cells. 2019. Vol. 8, N 5. P. 395. doi: 10.3390/cells8050395
- Haemmerle G., Zimmermann R., Hayn M., et al. Hormone-sensitive lipase deficiency in mice causes diglyceride accumulation in adipose tissue, muscle, and testis // J Biol Chem. 2002. Vol. 277. P. 4806–4815. doi: 10.1074/jbc.m110355200
- Voshol P.J., Haemmerle G., Ouwens D.M., et al. Increased hepatic insulin sensitivity together with decreased hepatic triglyceride stores in hormone-sensitive lipase-deficient mice // Endocrinology. Vol. 2003, N 144. P. 3456–3462. doi: 10.1210/en.2002-0036
- Seki M., Miwa A., Ohsaka F., et al. Local free fatty acids trigger the expression of lipopolysaccharide-binding protein in murine white adipose tissue // Biosci Microbiota Food Health. 2022. Vol. 41, N 2. P. 54–65. doi: 10.12938/bmfh.2021-061
- Wang H., Eckel R.H. Lipoprotein lipase: from gene to obesity // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009. Vol. 297, N 2. P. E271–E288. doi: 10.1152/ajpendo.90920.2008
- Kim J.K., Fillmore J.J., Chen Y., et al. Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tissue-specific insulin resistance // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. Vol. 98, N 13. P. 7522–7527. doi: 10.1073/pnas.121164498
- Wang H., Knaub L.A., Jensen D.R., et al. Skeletal muscle-specific deletion of lipoprotein lipase enhances insulin signaling in skeletal muscle but causes insulin resistance in liver and other tissues // Diabetes. 2009. Vol. 58, P. 116–124. doi: 10.2337/db07-1839
- Michalik L., Auwerx J., Berger J.P., et al. International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors // Pharmacol Rev. 2006. Vol. 58, N 4. P. 726–741. doi: 10.1124/pr.58.4.5
- Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., Mangelsdorf D.J. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files // Science. 2001. Vol. 294. P. 1866–1870. doi: 10.1126/science.294.5548.1866
- Han L., Shen W.J., Bittner S., et al. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part I: PPAR-α // Future Cardiol. 2017. Vol. 13, N 3. P. 259–278. doi: 10.2217/fca-2016-0059
- Lazar M.A. PPAR gamma, 10 years later // Biochimie. 2005. Vol. 87, N 1. P. 9–13. doi: 10.1016/j.biochi.2004.10.021
- Gavrilova O., Haluzik M., Matsusue K., et al. Liver peroxisome proliferator-activated receptor γ contributes to hepatic steatosis, triglyceride clearance, and regulation of body fat mass // J Biol Chem. 2003. Vol. 278, N 36. P. 34268–34276. doi: 10.1074/jbc.M300043200
- Soccio R.E., Li Z., Chen E.R., et al. Targeting PPARγ in the epigenome rescues genetic metabolic defects in mice // J Clin Invest. 2017. Vol. 127, N 4. P. 1451–1462. doi: 10.1172/JCI91211
- Афанаскина Л.Н., Деревцова С.Н., Синдеева Л.В. и др. Бурая жировая ткань: особенности биологии, участие в энергетическом обмене и ожирении (обзор литературы) // Вестник Российской академии медицинских наук. 2020. Т. 75, № 4. С. 326–330. doi: 10.15690/vramn1316
- Slocum N., Durrant J.R., Bailey D., et al. Responses of brown adipose tissue to diet-induced obesity, exercise, dietary restriction and ephedrine treatment // Exp Toxicol Pathol. 2013. Vol. 65, N 5. P. 549–557. doi: 10.1016/j.etp.2012.04.001
- Kenji I., Tetsuya Y. UCP1 dependent and independent thermogenesis in brown and beige adipocytes // Front Endocrinol (Lausanne). 2020. Vol. 11, P. 498. doi: 10.3389/fendo.2020.00498
- Zhang Z., Liew C.W., Handy D.E., et al. High glucose inhibits glucose-6-phosphate dehydrogenase, leading to increased oxidative stress and beta-cell apoptosis // FASEB J. 2010. Vol. 24, P. 1497–1505. doi: 10.1096/fj.09-136572
- Taubes G. Insulin resistance. Prosperity’s plague // Science. 2009. Vol. 325, N 5938. P. 256–260. doi: 10.1126/science.325_256
- Hecker P.A., Mapanga R.F., Kimar C.P., et al. Effects of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency on the metabolic and cardiac responses to obesogenic or high-fructose diets // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012. Vol. 303, N 8. P. E959–E972. doi: 10.1152/ajpendo.00202.2012
- Ma Y., Gao M., Sun H., Liu D. Interleukin-6 gene transfer reverses body weight gain and fatty liver in obese mice // Biochim Biophys Acta. 2015. Vol. 1852, N 5. P. 1001–1011. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.01.017
- Wueest S., Konrad D. The role of adipocyte-specific IL-6-type cytokine signaling in FFA and leptin release // Adipocyte. 2018. Vol. 7, N 3. P. 226–228. doi: 10.1080/21623945.2018.1493901
- Ather J.L., Poynter M.E. Serum amyloid A3 is required for normal weight and immunometabolic function in mice // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 2. P. e0192352. doi: 10.1371/journal.pone.0192352
- Sindhu S., Thomas R., Shihab P., et al. Obesity is a positive modulator of IL-6R and IL-6 expression in the subcutaneous adipose tissue: significance for metabolic inflammation // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 7. P. e0133494. doi: 10.1371/journal.pone.0133494
- Han M.S., White A., Perry R.J., et al. Regulation of adipose tissue inflammation by interleukin 6 // Proc Natl Acad Sci U S A. 2020. Vol. 117, N 6. P. 2751–2760. doi: 10.1073/pnas.1920004117
- Khateeb S., Albalawi A., Alkhedaide A. Regulatory effect of diosgenin on lipogenic genes expression in high-fat diet-induced obesity in mice // Saudi J Biol Sci. 2021. Vol. 28, N 1. P. 1026–1032. doi: 10.1016/j.sjbs.2020.11.045
- Berndt J., Kovacs P., Ruschke K., et al. Fatty acid synthase gene expression in human adipose tissue: association with obesity and type 2 diabetes // Diabetologia. 2007. Vol. 50, P. 1472–1480. doi: 10.1055/s-2007-982136
- Turner S.M., Roy S., Sul H.S., et al. Dissociation between adipose tissue fluxes and lipogenic gene expression in ob/ob mice // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007. Vol. 292, N 4. P. E1101–E1109. doi: 10.1152/ajpendo.00309.2005
- Mayas M.D., Ortega F.J., Macías-González M., et al. Inverse relation between FASN expression in human adipose tissue and the insulin resistance level // Nutr Metab (Lond). 2010. Vol. 7. P. 3. doi: 10.1186/1743-7075-7-3
- Bonen A., Tandon N.N., Glatz J.F., et al. The fatty acid transporter FAT/CD36 is upregulated in subcutaneous and visceral adipose tissues in human obesity and type 2 diabetes // Int J Obes (Lond). 2006. Vol. 30. P. 877–883. doi: 10.1038/sj.ijo.0803212
- Coburn C.T., Knapp F.F. Jr., Febbraio M., et al. Defective uptake and utilization of long chain fatty acids in muscle and adipose tissues of CD36 knockout mice // J Biol Chem. 2000. Vol. 275. P. 32523–32529. doi: 10.1074/jbc.m003826200
- Hajri T., Hall A.M., Jensen D.R., et al. CD36-facilitated fatty acid uptake inhibits leptin production and signaling in adipose tissue // Diabetes. 2007. Vol. 56. P. 1872–1880. doi: 10.2337/db06-1699
- Kennedy D.J., Kuchibhotla S., Westfall K.M., et al. A CD36-dependent pathway enhances macrophage and adipose tissue inflammation and impairs insulin signaling // Cardiovasc Res. 2011. Vol. 89. P. 604–613. doi: 10.1093/cvr/cvq360
- Cai L., Wang Z., Ji A., et al. Scavenger receptor CD36 expression contributes to adipose tissue inflammation and cell death in diet-induced obesity // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 5. P. e36785. doi: 10.1371/journal.pone.0036785