Molecular mechanisms of obesity: a review of the most relevant gene markers

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

До недавнего времени понимание патогенеза болезней опиралось в первую очередь на определение внешних факторов, воздействующих на организм. Развитие молекулярных технологий дало возможность существенно расширить знания о природе большинства заболеваний путём изучения генотипа. Это позволило выявить определённые генетические маркёры, ответственные за те или иные нарушения метаболических процессов, которые могут приводить к различным заболеваниям.

В настоящее время существует множество баз данных, с помощью которых стало возможным определить роль конкретных нуклеотидных последовательностей в сложных метаболических процессах организма. В базе данных PubMed по ключевым словам «gene expression» только за период с 2019 по 2022 год находится более 100 тысяч различных статей. Стремительный рост числа публикаций по данной тематике — наглядное подтверждение интереса и значимости исследований в этой области. Актуальность тематики определена не только строго научным интересом, но и возможностями для персонифицированной медицины. Иными словами, определение молекулярных механизмов патологических процессов поможет добиться успеха в терапии хронических заболеваний.

Алиментарно-зависимые заболевания, проявляющиеся, в частности, ожирением и являющиеся следствием развития метаболического синдрома, бесспорно, занимают в структуре заболеваемости многих стран мира существенную долю, затрагивая значительную часть населения и являясь одной из основных причин снижения качества жизни [1, 2]. Количество людей с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) растёт во всем мире, колеблется от 3,7% численности населения в Японии до 38,2% — в США [3], в России — 19,0% мужчин и 27,6% женщин. За последнее десятилетие всё больше исследований направлено на изучение ожирения и метаболических сбоев на клеточном уровне [4].

Для представления клинических проявлений состояний человека при метаболическом синдроме используют лабораторных животных, чаще всего мышей различных линий, моделируя у них ожирение. Знание о полной последовательности генома мышей и возможность применения разнообразных манипуляций с жировой тканью, которые могут быть недоступными у человека, делают этих животных незаменимым инструментом в понимании метаболических процессов, связанных с ожирением.

Целью данного обзора послужило выявление на основе системного анализа наиболее перспективных генов-кандидатов для изучения молекулярных механизмов развития ожирения.

СТРАТЕГИЯ ПОИСКА НАУЧНЫХ СТАТЕЙ

Поиск научных статей осуществляли согласно рекомендациям D. Moher с соавт. (2009) при помощи следующих ресурсов: научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU (https://www.elibrary.ru/), Национальной медицинской библиотеки США PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), базы данных научных статей ScienceDirect (sciencedirect.com) [5].

Стратегия поиска публикаций включала в себя следующие критерии включения:

1. поиск по ключевым словам: ожирение, мышь, экспрессия генов (в англоязычном варианте obesity, mouse, gene expression);
2. идентификация материалов как оригинальных статей, опубликованных в рецензируемых журналах;
3. моделирование метаболического синдрома у лабораторных мышей;
4. наличие в статье данных о результатах экспрессии генов, связанных с метаболическим синдромом и(или) ожирением.

Критерии исключения:

1. изучение экспрессии микроРНК;
2. влияние каких-либо заболеваний и синдромов (за исключением метаболического синдрома и ожирения) на экспрессию генов.

На первом этапе поиска отбирали статьи по названию в соответствии с критериями включения (n=176). На втором этапе анализировали реферат статей и оставляли только те, которые соответствовали критериям включения (n=113). После подробного анализа в обзор вошли материалы 80 работ.

За последние годы опубликовано большое количество статей, посвящённых изучению экспрессии генов у лабораторных мышей с моделью ожирения. При этом основная масса их приходится на зарубежные научные публикации. Так, поиск в базе данных PubMed по ключевым словам «gene expression», «obesity», «mouse» за последние 5 лет выдает 3932 работы, поиск источников по ресурсу ScienceDirect за рассматриваемый период — 24 285 публикации, в то время как отечественный ресурс eLIBRARY.RU по ключевым словам «ожирение», «экспрессия генов, «мышь» — всего лишь 22 работы за аналогичный период, что говорит о недостаточном уровне научного интереса к исследованиям такой тематики в России.

В рамках обзора рассмотрено 80 работ. Общей чертой проанализированных исследований являлось описание механизмов развития ожирения: в большинстве случаев имело место нарушение липидного обмена, метаболизма углеводов, а также наличие воспаления.

ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ОЖИРЕНИЯ

Ожирение (висцеральное, абдоминальное) — главный триггер для основных патогенетических звеньев метаболического синдрома. В свою очередь вероятность развития ожирения как у человека, так и у лабораторных животных зависит от синергии генетических (эндогенных) факторов и факторов окружающей среды (экзогенных), что сопровождается нарушениями процессов метаболизма жиров, углеводов, воспалительными реакциями.

Для изучения влияния экзогенных факторов на развитие ожирения на лабораторных биомоделях применяют диеты с различными композициями, химическими веществами или их комбинацией [6]. Для изучения генетических факторов используют модифицированные биомодели, наиболее распространённые — трансгенные или нокаутные животные, у которых проявляются метаболические нарушения вследствие реконструкции генома [7]. У таких животных развиваются тяжёлые метаболические нарушения, позволяющие анализировать последствия ожирения без изменения диеты [8, 9]. При этом идентификация генов-маркёров и генетические манипуляции с животными нераздельны и значимы в процессе изучения молекулярных механизмов ожирения. Так, например, открытие лептина, одного из основных генов ожирения у мышей, привело к изучению молекулярных маркёров, участвующих в ожирении [10].

ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ

По критериям отбора статей выделено много работ, в которых ожирение ассоциировалось с нарушением метаболизма липидов. Кроме того, наше внимание привлекли работы, освещающие различие метаболизма липидов у женских и мужских особей. Механизмы этих половых различий сложны и включают гормональные эффекты, а также эффекты, опосредованные генами [11, 12].

В экспериментах с участием лабораторных животных выявлено, что в адипоцитах самок мышей C57BL/6 содержится большее количество мРНК генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов: GLUT1, GLUT4, FAS и ACC [13]. В работе [14] также показана разница в экспрессии некоторых генов у самцов и самок мышей линии C57BL/6J. У самок выявили более высокую экспрессию генов FGF21, INSR, PPAR-α, PGC1, ACCA и ACCB в печени и DIO2 — в бурой жировой ткани. Кроме того, у самок установлено большее предпочтение к диете с высоким содержанием жиров при меньшей степени ожирения, что объясняется более высокими энергозатратами и большей утилизацией жиров.

Полногеномные ассоциативные исследования подкожной и паховой жировой ткани выявили отличия в экспрессии 706 генов между самцами и самками мышей линии C57BL/6, которым назначали диету с высоким содержанием жиров. Показано, что жировая ткань самцов и самок различается между полами независимо от диеты [15].

Таким образом, при идентификации маркёрных генов ожирения следует учитывать половые особенности метаболизма испытуемых животных, так как пол влияет на физиологию клеток, обмен веществ и другие биологические функции.

ГЕНЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ОЖИРЕНИЕМ

Рассмотренные гены играют важную роль в процессах жирового и углеводного обмена, воспаления, адипогенеза и липолиза и, по нашему мнению, могут рассматриваться как наиболее вероятные кандидаты, определяющие нарушение метаболизма. Далее перечислим наиболее подходящие с нашей точки зрения гены-кандидаты, которые могут помочь в изучении механизмов развития ожирения. В табл. 1 представлен перечень генов, задействованных в процессе развития ожирения и рассмотренных в публикациях, включённых в данный обзор. В список вошли исследуемые гены лабораторных животных (мышей). Стоит отметить, что приведённые ниже гены ортологичны и отвечают за одни и те же процессы в организме человека и животного.

 

Таблица 1. Экспрессия генов-кандидатов, вовлечённых в патологические процессы при ожирении

Наименование гена	Источник	Наименование гена	Источник	Наименование гена	Источник	Наименование гена	Источник
ADCY3 ↑	[2]	FGF1 ↑	[33]	MAOA ↑	[23, 33]	SHANK3 ↑	8
ALDOA ↑	[33]	FTO ↑↓	[2, 31–33, 36, 38, 39, 42]	MC3R ↓	[16]	SIM1 ↓	16
APOE ↓	[33]	FXR ↓	[33]	MC4R ↑↓	[16, 25, 28, 29]	SLC18A2 ↑	16
ARHGAP6 ↑	[8]	G6PC ↑↓	[12]	MCP-1 ↑	[33]	SLC2A1 ↑↓	12
CADM1 ↑	[2]	G6PD ↓	[65, 66]	MMP12 ↑	[33]	SLC2A4 ↑↓	7, 12
CADM2 ↑	[2]	GCK ↑↓	[12]	NEGR1 ↑	[16]	SLC6A3 ↑	23, 33
CART ↑↓	[23]	GLUT4 ↓	[69]	NPY ↑↓	[23, 24, 26, 45–47]	SNCA ↑	23
CD36 ↑	[33, 69, 76–80]	IL-6 ↑	[51, 67–70]	PCK1 ↑	[33]	SREBP-1c ↑↓	33, 72
CPT1B ↓	[7]	IRF8 ↑	[8]	PDE1A ↓	[8]	TBC1D1 ↑	16
CPT1Α ↑↓	[12]	IRS1 ↓	[69]	PKLR ↑↓	[12]	TH ↑	23, 33
CPT1β ↑↓	[12]	IRX3 ↑↓	[42, 43]	POMC ↑↓	[16, 22–26]	TLR4 ↑	33
DAT ↑	[33]	KCTD15 ↓	[8]	PPAR-α ↑	[33, 57]	TMEM18 ↓	2
DEPTOR ↑	[16]	KSR 2 ↓	[16]	PPAR-γ ↑↓	[33, 16, 18, 60, 75]	TNF-α ↑	69, 51
DIO ↑↓	[12]	LBP ↑	[51]	PRCP ↑	[8]	TUB ↓	16
EHD2 ↓	[8]	LEP ↑	[17–19]	REEP6 ↓	[8]	TUBB ↑	33
ETV5 ↑	[16]	LEPR ↑	[17, 18]	RETNLA ↓	[69]	UCP1 ↑↓	8, 12, 62
FASN ↑	[12, 72–75]	LIPE ↑↓	[7, 12, 49–51]	RPGRIP1L ↓	[2]	UCP2 ↑	33
FATP ↓	[33]	LPL ↑↓	[12, 52–54]	SAA3 ↑	[33, 69]	VEGFA ↓	69

Примечание: ↑ — экспрессия повышена, ↓ — экспрессия понижена, ↑↓ — имеются данные как о повышенной, так и о пониженной экспрессии.

 

В таблице имеется большое количество генов, экспрессия которых в одних описанных случаях увеличивается, в других — уменьшается. Очевидно, что по некоторым генам может не быть чёткого понимания, как они задействованы в процессе метаболизма, и это требует дальнейших исследований.

Благодаря подходу полногеномных ассоциативных исследований, с каждым годом учёные открывают всё больше генов, которые могут быть связаны с различными нарушениями метаболизма, что расширяет глубину нашего понимания многочисленных метаболических процессов. Согласно F.T. Yazdi с соавт. [16], переход от изучения моногенного ожирения к полигенному позволил выявить 119 генов, многие из которых обладают слабовыраженными функциями.

Далее представлены гены-кандидаты, выделенные из анализируемых публикаций, которые могут быть использованы для изучения процессов, связанных с ожирением.

LEP/LEPR — лептин/рецептор лептина

Лептин — это гормон, который секретируется адипоцитами в белой жировой ткани, его секреция положительно коррелирует с жировыми отложениями. Данный гормон необходим для регуляции энергетического баланса посредством пищевого поведения и расхода энергии — его уровень снижается при голодании и восстанавливается в процессе приёма пищи. Лептин уменьшает чувство насыщения за счёт связывания с рецептором лептина в гипоталамусе [17]. Повышенная экспрессия гена LEP обнаружена в подкожной и в сальниковой жировой ткани людей с фенотипическим проявлением ожирения. Высказано предположение, что чувствительность лептина к регуляции энергии зависит от функциональности рецептора лептина (LEPR) [18]. Имеются также работы, показывающие, что потомство взрослых крыс от самок, получавших диету с высоким содержанием жиров, демонстрировало повышенные уровни мРНК лептина [19].

POMC — про-опиомеланокортин

Данный ген кодирует прогормон про-опиомеланокортин, синтезируемый в дугообразном ядре гипоталамуса, гипофизе и стволе головного мозга. Прогормон подвергается посттрансляционному протеолизу с образованием активных гормонов α-, β- и γ-, меланоцитостимулирующих гормонов и адренокортикотропного гормона, обладающих широким спектром физиологического действия. Про-опиомеланокортин является ключевым компонентом меланокортин-лептиновой системы, которая регулирует потребление пищи, а также энергетический баланс. Нейроны про-опиомеланокортина в клетках гипоталамуса, имеющих специфические рецепторы к периферическим гормонам эндокринных желёз и тропным гипофизарным гормонам, воспринимают лептин, инсулин и глюкозу, которые регулируют энергетический баланс, вызывая чувство сытости и увеличивая расход энергии [20]. Сытость опосредуется действием пептидов РОМС на рецептор меланокортина 4 (MC4R) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса [21]. Дефицит про-опиомеланокортина в гипоталамусе мышей увеличивает ожирение, а также вызывает резистентность к лептину [22, 23].

В других исследованиях, моделирующих ожирение на мышах, экспрессия гена POMC демонстрирует повышение [24], понижение [25] или показывает отсутствие изменений [26].

MC4R — рецептор меланокортина 4

Меланокортин — продукт расщепления предшественника про-опиомеланокортина. Известно пять вариантов рецепторов, обозначаемых цифрами от MC1R до MC5R. Ген MC4R преимущественно экспрессируется в ЦНС, включая гипоталамус, таламус, гиппокамп, ствол мозга, хотя также обнаруживается в периферических тканях; активируется нейропептидами, производными про-опиомеланокортина (α- и β-MSH), и блокируется агути-родственным белком (AgRP), продуцируемым в нейронах AgRP/NPY в дугообразном ядре гипоталамуса. Функция этих нейронов модулируется сигналами из жировой ткани или кишечника, такими как лептин, грелин и нейропептид Y [27]. Сигнальный путь MC4R необходим для контроля энергетического баланса, термогенеза и периферического метаболизма глюкозы, который включает опосредованную G-белком активацию аденилатциклазы и усиленную продукцию цАМФ [28].

Роль рецептора меланокортина 4 была продемонстрирована на мышах с нокаутом гена MC4R. При этом выявлена тяжёлая форма ожирения, связанная с повышенным потреблением пищи и снижением потребления энергии [29].

FTO — ген жировой массы, ассоциированный с ожирением

Данный ген является одним из наиболее изученных из-за его связи с ожирением [30]. Он часто ассоциируется с данной патологией в различных популяциях во всём мире [31]. Распространённый вариант гена FTO, показавший сильную связь с ожирением, был идентифицирован с помощью подхода полногеномных ассоциативных исследований в 2007 году [32].

Установлено, что повышенная экспрессия гена FTO коррелирует с повышенным потреблением пищи и увеличением массы тела. При этом на ряде моделей показано нарушение развития насыщения, а также смещение пищевых предпочтений в сторону продуктов, более богатых сахаром и жирами [33].

Тем не менее имеются данные, что роль гена FTO, связанная с повышенным потреблением пищи у людей и лабораторных мышей, может быть неоднозначной. Большинство исследователей [34–36] предполагают, что потребление пищи выше у людей, которые являются носителями полиморфизма FTO из группы риска. Однако имеются и работы, которые противоречат данному мнению [37, 38].

Последствия потери функции гена FTO у грызунов также остаются неясными. Сообщается, что делеция гена вызывает относительную гиперфагию [39], тогда как снижение активности деметилирования не влияет на потребление пищи [40]. Это поднимает вопрос о влиянии повышенной экспрессии гена FTO на потребление пищи, пищевые предпочтения и массу тела у людей и лабораторных грызунов.

C. Church и соавт. [41] считают: фактором неопределённости в исследованиях ожирения является то, что увеличение массы тела требует повышенных затрат энергии на передвижение и жизнедеятельность и потенциально повышенного потребления энергии, и это затрудняет определение причины и следствия фенотипов ожирения.

IRX3 — гомеодоменный белок класса ирокезов

Ген IRX3 (iroquois homeobox 3) обусловливает дифференцировку белой и бурой жировой ткани у плода, а его экспрессию регулирует ген FTO. Низкий уровень экспрессии гена IRX3 стимулирует развитие бурой жировой ткани в большей степени, чем белой. Соответственно, высокий уровень экспрессии гена IRX3 связан с образованием белой жировой ткани [42].

Ингибирование в гипоталамусе гена IRX3 приводит к повышению массы тела за счёт увеличения потребления калорий и снижения расхода энергии, что сопровождается снижением термогенеза бурой жировой ткани. Таким образом, ген IRX3 аномально регулируется при ожирении, вызванном диетой, и дальнейшее снижение его уровня в гипоталамусе приводит к увеличению массы тела [43].

NPY — нейропептид Y

Нейропептид Y — пептидный гормон, который связывается с семейством рецепторов, связанных с 5 G-белками (Y1–Y5). Эти рецепторы обнаружены во многих тканях, включая те, которые участвуют в метаболизме (жировая ткань и печень). В иммунных клетках идентифицированы только рецепторы Y1, Y2 и Y5 [44]. Лучше всего охарактеризована функция NPY при ожирении в ЦНС, где нейрональный NPY стимулирует орексигенные пути посредством активации рецептора Y1 [45].

Нейропептид Y связан с регуляцией аппетита и развитием ожирения, способствует накоплению энергии в белой жировой ткани и ингибирует активацию бурой жировой ткани. В адипоцитах NPY снижает липолиз и способствует адипогенезу, и это позволяет предположить, что данный пептид оказывает благотворное влияние на поглощение липидов и накопление их в жире [46]. NPY способствует дифференцировке адипоцитов и накоплению липидов, что приводит к запасанию энергии в жировой ткани, при этом эффекты опосредованы в основном через подтипы рецепторов NPY 1 и 2 [47].

Имеются данные, что NPY оказывает гиперплазирующее, адипогенное и антилиполитическое действие на клетки жировой ткани, а также ангиогенное действие на сосудистую сеть, окружающую жировые клетки (основной вклад в увеличение жировой ткани), как in vitro, так и in vivo [46]. G. Segal-Lieberman с соавт. [47] показали, что мыши с дефицитом NPY более тучны и резистентны к инсулину при потреблении корма с повышенным содержанием жиров.

LIPE — гормон-чувствительная липаза

Основная функция гормон-чувствительной липазы — мобилизация накопленных жиров, что способствует липолизу белой жировой ткани за счёт последовательного гидролиза триглицеридов жировой триглицеридлипазой, а затем диацилглицеролов — гормон-чувствительной липазой, таким образом обеспечивается энергетический обмен [48].

Исследования на мышах с нокаутом гена LIPE или его дефицитом показывают изменения белой жировой ткани, что приводит к снижению липолиза, гетерогенному размеру адипоцитов (от гипертрофических до аномально маленьких жировых клеток), накоплению диацилглицерола и низкой продукции адипонектина [49, 50].

Имеются работы, показывающие, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, обнаружен в брыжеечной белой жировой ткани значительно более высокий уровень экспрессии гена LIPE, чем у мышей, получавших нормальную диету [51].

LPL — липопротеинлипаза

Липопротеинлипаза — многофункциональный фермент, продуцируемый сердечной и скелетной мускулатурой, а также жировой тканью. Жирные кислоты и моноацилглицерин (продукты реакции, катализируемые липопротеинлипазой) частично поглощаются тканями локально и перерабатываются дифференцированно. Они хранятся в виде нейтральных липидов в жировой ткани, окисляются или сохраняются в скелетных и сердечных мышцах или в виде эфиров холестерина и триглицеридов в макрофагах [52].

Исследования на трансгенных мышах с повышенным уровнем содержания липопротеинлипазы показали накопление триглицеридов в скелетных мышцах. Кроме того, у таких мышей развивается резистентность к инсулину, скорость метаболизма на холоде увеличивается и они защищены от чрезмерного увеличения веса [53]. У мышей с делецией липопротеинлипазы в скелетных мышцах снижено накопление триглицеридов и повышено воздействие инсулина на транспорт глюкозы в мышцах, что приводит к перераспределению липидов в другие ткани, резистентности к инсулину и ожирению [54]. У таких мышей в сердечной мышце развивается гипертриглицеридемия и наблюдается синдром дисфункции желудочков сердца.

Липопротеинлипаза — фермент, который в значительной степени способствует нормальному метаболизму липопротеинов, а также многим аспектам метаболических нарушений, связанных с энергетическим балансом, действием инсулина и регуляцией массы тела [53].

PPAR-α — рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором (α)

Данные рецепторы представляют собой активируемые лигандом факторы транскрипции, принадлежащие к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов. Известно 3 типа рецепторов: PPAR-α, PPAR-γ и PPAR-δ, которые играют ключевую роль в регуляции метаболизма липидов и глюкозы [55]. PPAR-α принимает участие в регуляции метаболизма липидов и гомеостаза глюкозы путём изменения количества белков, участвующих в транспорте и β-окислении свободных жирных кислот [56].

В печени активация PPAR-α индуцирует синтез белка транспорта жирных кислот и транслоказы жирных кислот — белков, которые облегчают транспорт свободных жирных кислот через клеточную мембрану. Активация PPAR-α также напрямую увеличивает транскрипцию ферментов пути пероксисомального β-окисления, таких как длинноцепочечная ацил-КоА-синтетаза или ацил-КоА-оксидаза — фермент, ограничивающий скорость в пути пероксисомного β-окисления. PPAR-α экспрессируется преимущественно в тканях, в которых необходимо большое количество энергии: скелетные мышцы, сердце, печень и бурая жировая ткань [57].

Имеются данные, что при индуцированном ожирении у грызунов происходит повышенная активация гена PPAR-α [33].

PPAR-γ — рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором (γ)

PPAR-γ синтезируется в больших количествах в жировой ткани и является центральным регулятором экспрессии и дифференцировки генов адипоцитов. Высокие уровни мРНК PPAR-γ могут быть также обнаружены в других органах, включая скелетные мышцы, толстую кишку и особенно лёгкие [58]. В печени PPAR-γ участвует в гомеостазе триглицеридов и способствует стеатозу. Печёночный PPAR-γ защищает другие ткани от накопления триглицеридов и резистентности к инсулину [59], а также участвует в управлении воспалительной реакцией, особенно в макрофагах.

Экспрессия генов, кодирующих белок, связывающий стерол-регулирующий элемент (SREBP-1c), а также PPAR-γ, изменялась при ожирении в 2,2–3,4 раза. Стоит отметить, что эти эффекты часто имели противоположную направленность у мышей с генетическим или индуцированным рационом ожирением [33]. В другом исследовании было отмечено снижение экспрессии гена PPAR-γ у мышей с ожирением [60].

UCP1 — разобщающий белок 1

UCP1 — ген, кодирующий разобщающий белок 1 (митохондриальный белок, который осуществляет термогенное дыхание). Активно экспрессируется во внутренней мембране митохондрий бурой жировой ткани, участвующей в адаптивном термогенезе. Играет важную роль в тепловыделении, опосредованном его протонной транспортной функцией, регулирует через внутреннюю митохондриальную мембрану протонную транспортную активность [61].

Имеются данные, что у мышей при повышении доли жировой ткани также снижалась экспрессия гена UCP1 в буром жире. При этом физическая нагрузка повышала экспрессию гена UCP1 в буром жире [62].

Согласно данным I. Kenji и Y. Tetsuya [63], мыши с нокаутом гена UCP1 не способны поддерживать температуру тела и у них развивается гипотермия при остром воздействии холода. Кроме того, мыши с дефицитом бурой жировой ткани демонстрировали фенотипы диабета и ожирения в условиях комнатной температуры. При этом мыши с нокаутом гена UCP1, которые получали диету с высоким содержанием жиров, были устойчивы к развитию ожирения при комнатной температуре, что свидетельствует об активации UCP1-независимого термогенного пути.

G6PD (G6PDX) — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

Данный фермент вырабатывает клеточный НАДФ-Н, необходимый для биосинтеза жирных кислот и холестерина. Данный факт позволяет сделать предположение, что ферменты, продуцирующие НАДФ-Н, могут быть связаны с нарушениями метаболизма липидов, такими как гиперлипидемия и токсичность липидов при метаболических заболеваниях, включая ожирение и диабет. G6PD также участвует в восстановительном биосинтезе жирных кислот и холестерина.

Исследование на мышах с дефицитом G6PD (G6PDX) показало, что дефицит этого фермента может усиливать апоптоз β-клеток и быть причиной резистентности к инсулину [64].

Результаты работы [65] показывают, что дефицит G6PD снижает прибавку в весе в ответ на диету с высоким содержанием жиров и сахаров, а нокаут ослабляет дифференцировку адипоцитов и предотвращает нормальный рост жировой массы, что приводит к увеличению циркулирующих липидов и эктопическому отложению жира.

P.A. Hecker и соавт. [66] при исследовании животных с дефицитом G6PD наблюдали увеличение циркулирующих свободных жирных кислот в ответ на высококалорийную диету, что соответствует низкому уровню инсулина и позволяет предположить, что снижение уровня инсулина стимулировало накопление липидов и синтез белка при дефиците G6PD.

IL-6 — интерлейкин-6

Интерлейкин-6 — цитокин, продуцируемый адипоцитами и иммунными клетками. Продукция IL-6 увеличивается с повышением массы тела и развитием инсулинорезистентности. Широко известен как провоспалительный цитокин, который регулирует иммунную реакцию и острый иммунный ответ [67].

Интерлейкин-6 воздействует на жировую ткань, увеличивая секрецию лептина и подавляя чувство насыщения, усиливает липолиз жировой ткани, что в свою очередь способствует печёночному глюконеогенезу и резистентности печени к инсулину [68].

При ожирении избыток макронутриентов в жировой ткани стимулирует высвобождение воспалительных адипокинов, среди которых имеется в том числе IL-6 [69]. Он может вызывать как воспалительную, так и противовоспалительную реакцию в жировой ткани. S. Sindhu и соавт. [70] показали, что экспрессия гена IL-6 в жировой ткани была значительно повышена у лиц с ожирением по сравнению с людьми худыми и имеющими избыточный вес.

При исследовании мышей с нокаутом гена IL-6, получавших диету с высоким содержанием жиров, наблюдалось снижение расхода энергии, что приводило к увеличению массы тела, стеатозу печени и резистентности к инсулину [71].

FASN — синтаза жирных кислот

Синтаза жирных кислот — важный фермент, участвующий в метаболизме липидов. Считается ключевым ферментом, участвующим в синтезе жирных кислот. Известен как ген-кандидат для определения содержания жира в организме. Его экспрессия регулируется белком, связывающим регуляторный элемент транскрипции (SREBP-1c), что делает FASN жизненно важным фактором для синтеза триглицеридов. FASN также участвует в развитии ожирения и играет важную роль в регуляции массы тела [72].

Имеются исследования, связывающие повышенную экспрессию гена FASN с метаболическими изменениями у людей, такими как ожирение, дислипидемия, резистентность к инсулину и изменённый профиль адипоцитокинов в сыворотке. Показано, что экспрессия гена синтазы жирных кислот значительно выше у тучных людей по сравнению с худыми. При этом есть работы, выявившие снижение экспрессии мРНК FASN в подкожной жировой ткани у тучных людей по сравнению с худыми [73–75].

CD36 — молекула CD36

Одной из функций молекулы CD36 является перенос жирных кислот. Ген CD36 экспрессируется в адипоцитах, а также в сердечной и скелетной мышцах, способствует поглощению жирных кислот.

Имеются работы, показывающие активацию CD36 в жировой ткани людей с ожирением [76]. Сообщалось также о нарушении притока жирных кислот и синтеза триглицеридов в адипоцитах, лишённых CD36 [77].

В работах на мышах с нокаутом гена CD36 наблюдалось снижение прибавки массы тела по сравнению с мышами дикого типа при диете с высоким содержанием жиров [78]. Жировая ткань таких мышей оказалась более чувствительной к инсулину, что, возможно, связано со снижением воспалительной передачи сигналов в макрофагах вместе с уменьшением их миграции [79].

L. Cai и соавт. [80] показали, что CD36 влияет на ремоделирование и увеличение жировой ткани, и это способствует гибели клеток адипоцитов: у мышей с нокаутом гена CD36 отмечалось снижение гибели клеток в жировой ткани, сопровождаемое уменьшением воспаления и последующим сокращением инфильтрации макрофагами и Т-клетками. Это приводило к улучшению чувствительности к инсулину.

Таким образом, разнообразие генов, экспрессия которых изменяется при ожирении, может измеряться несколькими десятками. На рис. 1 представлены основные процессы, а также гены, связанные с различными нарушениями обмена веществ, приводящими к ожирению и метаболическому синдрому. Отметим, что на рисунке указаны только гены, рассмотренные в рамках данной работы, а механизмы, с помощью которых избытки калорий могут активировать эти гены, ждут дальнейшего изучения. Тем не менее представленные данные позволяют выделить некие маркёры, ассоциированные с процессом ожирения, что в свою очередь может быть использовано для прогнозирования дальнейшего состояния организма, а также для различного вида терапевтических воздействий, направленных на коррекцию метаболических процессов, связанных с ожирением.

 

Рис. 1. Основные процессы, ассоциированные с метаболическим синдромом. ЖК — жирные кислоты, ЛПНП — липопротеины низкой плотности.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ожирение является многофакторным заболеванием, в процессе которого немаловажную роль играет изменение экспрессии различных генов. Среди множества генов для анализа были отобраны 16 кандидатов, функции которых в общем можно представить следующими процессами: метаболизм липидов (IRX3, NPY, PPAR (α, γ), LPL, G6PD, LIPE, FASN, CD36), метаболизм углеводов (G6PD, PPAR-α, MC4R), чувство сытости (LEP/LEPR, POMC, FTO), термогенез (UCP1, MC4R), воспаление (IL-6), дифференцировка белой и бурой жировых тканей (IRX3), активация жировой ткани (NPY).

В процессе изучения различных метаболических путей, связанных с изменением экспрессии генов при ожирении, следует учитывать гендерные особенности исследуемой группы.

Представленные данные об изменении экспрессии генов при метаболических процессах, связанных с ожирением, позволяют формировать набор специфических маркёров, которые могут помочь при дальнейшем изучении данной патологии.

Знания о взаимосвязи экспрессии генов и нутриентного состава рационов питания дают основу для дальнейшего исследования возможных вариантов комплексной терапии с целью коррекции ожирения и метаболического синдрома.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Статья подготовлена в рамках темы НИР FNEN-2019-0008 государственного задания ФГБНУ «Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова» РАН (в части анализа генов-маркёров, ассоциированных с процессами ожирения, для оценки терапевтических воздействий, направленных на коррекцию метаболического синдрома), а также при поддержке Российского научного фонда (проект № 21-76-20032) — в части анализа генов термогенеза, также характерных для белой и бурой жировой ткани.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

About the authors

Sergey Y. Karabanov

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Author for correspondence.
Email: s.karabanov@fncps.ru
ORCID iD: 0000-0002-1688-4045
SPIN-code: 8046-1515

Cand. Sci. (Vet.)

Russian Federation, Moscow

Irina M. Chernukha

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Email: imcher@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4298-0927
SPIN-code: 3423-3754

Dr. Sci. (Tech.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

Anastasiya A. Kibitkina

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Email: anastasjya@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6934-7342
SPIN-code: 7063-6360

PhD, Student

Russian Federation, Moscow

Liliya V. Fedulova

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Email: l.fedulova@fncps.ru
ORCID iD: 0000-0003-3573-930X
SPIN-code: 4079-2394

Dr. Sci. (Tech.), Professor of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files