Анализ особенностей нейрофиброматоза 1 типа в Республике Башкортостан



Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Нейрофиброматоз 1 типа - аутосомно-доминатный наследственный опухолевый синдром, встречающийся в среднем с частотой 1:3000 человек. Клиническими признаками заболевания являются пятна цвета кофе с молоком на коже, множественные кожные, подкожные и плексиформные нейрофибромы, узелки Лиша, глиомы зрительных нервов, поражение опорно-двигательной системы, нарушения интеллекта и поведения. Причина болезни - герминативные мутации в гене NF1, кодирующем онкосупрессор нейрофибромин. Нейрофиброматоз 1 типа характеризуется выраженным полиморфизмом клинических проявлений, от стертых до тяжелых форм без гено-фенотипических корреляций, поэтому вероятна роль генов-модификаторов в основе патогенеза болезни и развития системных нарушений. Цель исследования: изучение эпидемиологических, клинических и молекулярно-генетических особенностей нейро-фиброматоза 1 типа у пациентов ГБУЗ «республиканский медико-генетический центр», проживающих в республике Башкортостан, и установление возможных гено-фенотипиче-ских корреляций. Для обнаружения внутригенных мутаций в гене NF1 проведено секвенирование 57 экзонов гена, для идентификации делеции всего гена - микросателлитный анализ. распространенность болезни в республике Башкортостан составила 10 на 100000 населения. Выявлено 14 внутригенных мутаций в гене NF1 у 20 пациентов и 2 протяженные делеции гена у 3 больных из 2 неродственных семей. Корреляции между типом мутации и особенностями клинических проявлений не установлено. Для определения возможного влияния генов-модификаторов на патогенез заболевания проведен сравнительный анализ клинических проявлений болезни в зависимости от наследования, этнической принадлежности и взаимосвязи скелетных аномалий с выраженностью других проявлений болезни. При анализе клинических проявлений нейрофиброматоза 1 типа глиомы зрительных нервов диагностированы у 5,25% больных, плексиформные нейрофибромы у 5%, кисты головного мозга у 4,25%. Из 14 выявленных нами мутаций 5 описаны ранее в научных публикациях (c.2806A>T, a2991-1G>C, c.3158C>G, с.45370т, с.6792С>A), 9 мутаций обнаружены нами впервые в мире. описаны различные типы мутаций со случайным распределением. Выявлена протективная роль метисации в развитии тяжелых проявлений нейрофиброматоза. обнаружена большая частота встречаемости сколиоза, низкого роста, дизморфизма лица и деформации грудной клетки при наследовании мутации от матери, что позволяет предположить влияние генов-модификаторов на развитие данных проявлений болезни.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Р. Н Мустафин

Башкирский государственный медицинский университет

Р. Р Валиев

Башкирский государственный университет

М. А Бермишева

Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН

Э. К Хуснутдинова

Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН

Список литературы

  1. Gutmann D.H., Ferner R.E., Listernick R.H. et al. Neurofibromatosis type 1. Nat. Rev. Dis. Primers 2017; 3: 17004.
  2. Kang E., Kim Y., Seo G.H. et al. Phenotype categorization of neurofibromatosis type I. and correlation to NF1 mutation types. J. Hum. Genet. 2020; 65(2): 79-89.
  3. The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff (HGMD), http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php. Accessed 2021.
  4. Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC), http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic. Accessed 2021.
  5. Pasmant E., Sabbagh A., Spurlock G. et al. NF1 microdeletions in neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype. Hum. Mutat. 2010; 31(6): E1506-18.
  6. Razavi P., Chang M.T., Xu G. et al. The Genomic Landscape of Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancer. Cancer Cell 2018; 34(3): 427-38.
  7. Philpott C., Tovell H., Frayling I.M. et al. The NF1 somatic mutational landscape in sporadic human cancers. Hum. Genomics 2017; 11(1): 13.
  8. Ly K.L., Blakeley J.O. The Diagnosis and Management of Neurofibromatosis Type 1. Med. Clin. North. Am. 2019; 103: 1035-54.
  9. Virdis R., Street M.E., Bandello M.A. et al. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003; 16: 289-292.
  10. Biotteau M., Dejean S., Lelong S. et al. Sporadic and Familail Variants in NF1: An Explanation of the Wide Variablility in Neurocognitive Phenotype. Front. Neurol. 2020; 11: 368.
  11. Anderson J.L., Gutmann D.H. Neurofibromatosis type 1. Handb. Clin. Neurol. 2015; 132: 75-86.
  12. Costa A.D.A., Gutmann D.H. Brain tumors in neurofibromatosis type 1. Neurooncol. Adv. 2020; 2: i85-7
  13. Glombova M., Petrak B., Lisy J. et al. Brain gliomas, hydrocephalus and idiopathic aqueduct stenosis in children with neurofibromatosis type 1. Brain Dev. 2019; 41(8): 678-90.
  14. Bernardo P., Cinalli G., Santoro C. Epilepsy in NF1: a systematic review of the literature. Childs Nerv. Syst. 2020; 36: 2333-50.
  15. Miraglia E., Fabbrini G., Di Biasi C. et al. Chiari type 1 malformation in Neurofibromatosis type 1: experience of a center and review of the literature. Clin. Ter. 2016; 167: e6-10.
  16. Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клиникоэпидемиологическое исследование нейрофиброматоза 1 типа в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал 2009; 2(26): 23-5
  17. Ars E., Serra E., Garcia J. et al. Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofibromatosis type 1. Human Molecular Genetics 2000; 9(2): 237-47.
  18. Fahsold R., Hoffmeyer S., Mischung C. et al. Minor Lesion Mutational Specrum of the Entire NF1 Gene Does Not Explain Its High Mutability but Points to a Functional Domain Upstream of the GAP-Related Domain. Am.J. Hum. Genet. 2000; 66: 790-818.
  19. Jeong S., Park S., Kim H. The Spectrum of NF1 Mutations in Korean Patients with Neurofibromatosis Type 1. J. Korean Med. Sci. 2006; 21(1): 107-11.
  20. Messiaen L.M., Callens T., Mortier G. et al. Exhaustive Mutation Analysis of NF1 Gene Allows Identification of 95% of Mutations and Reveals a High Frequency of Unusual Splicing Defects. Human Mutation 2000; 15: 541-55.
  21. Welander J., Andreasson A., Juhlin C.C. et al. Rare germline mutations identified by targeted next-generation sequencing of susceptibility genes in pheochromacytoma and paraganglioma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(7): E1352-60.
  22. Miller M., Hall J.G. Possible maternal effect on severity of neurofibromatosis. Lancet 1978; 2(8099): 1071-3.
  23. Shannon K.M., Watterson J., Johnson P. et al. Monosomy 7 myeloproliferative disease in children with neurofibromatosis, type 1: epidemiology and molecular analysis. Blood 1992; 79(5): 1311-8.
  24. Bartelt-Kirbach B., Wuepping M., Dodrimont-Lattke M. et al. Expression analysis of genes lying in the NF1 microdeletion interval points to four candidate modifiers for neurofibroma formation. Neurogenetics 2009; 10: 79-85.
  25. Sharafi P., Ayter S. Possible modifier genes in the vatiration of neurofibromatosis type 1 clinical phenotypes. J. Neurogenet. 2018; 32(2): 65-77.
  26. Yu Y., Choi K., Wu J. et al. NF1 patient missense variants predict a role for ATM in modifying neurofibroma initiation. Acta Neuropathol. 2020; 139: 157-74.
  27. Kowalski T.W., Reis L.B., Andreis T.F. et al. Systems Biology Approaches Reveal Potential Phenotype-Modifier Genes in Neurofibromatosis Type 1. Cancers (Basel) 2020; 12: E2416.
  28. Karaosmanoglu B., Kocaefe C.Y., Soylemezoglu F. et al. Heightened CXCR4 and CXCL12 expression in NF1-associated neurofibromas. Childs Nerv. Syst. 2018; 34: 877-82.
  29. Subramanian S., Thayanithy V., West R.B. et al. Genome-wide transcriptome analyses reveal p53 inactivation mediated loss of miR-34a expression in malignant peripheral nerve sheath tumours. The Journal of Pathology 2010; 220: 58-70.
  30. Gong M., Ma J., Li M. et al. MicroRNA-204 critically regulates carcinogenesis in malignant peripheral nerve sheath tumors. Neuro Oncology 2012; 14: 1007-17.
  31. Itani S., Kunisada T., Morimoto Y. et al. MicroRNA-21 correlates with tumorogenesis in malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) via programmed cell death protein 4 (PDCD4). Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2012; 138: 1501-9.
  32. Weng Y., Chen Y., Chen J. et al. Identification of serum microRNAs in genome-wide serum microRNA expression profiles as novel noninvasive biomarkers for malignant peripheral nerve sheath tumor diagnosis. Medical Oncology 2013; 30: 531.
  33. Abadin S.S., Zoellner N.L., Schaeffer M. et al. Racial/Ethnic Differences in Pediatric Brain Tumor Diagnoses in Patients with Neurofibromatosis Type 1. J. Pediatr. 2015; 167: 613-20.
  34. Johnson K.J., Fisher M.J., Listernick R.L. et al. Parent-of-origin in individuals with familial neurofibromatosis type 1 and optic pathway gliomas. Fam. Cancer 2012; 11: 653-6.
  35. Wolf J.B., Brandvain Y. Gene interations in the evolution of genomic imprinting. Heredity (Edinb.) 2014; 113: 129-37.
  36. Ma Y., Gross A.M., Dombi E. et al. A molecular basis for neurofibroma-associated skeletal manifestations in NF1. Genet. Med. 2020; 22: 1786-93.
  37. Tahaei S.E., Couasnay G., Ma Y. et al. The reduced osteogenic potential of Nf1-deficient osteoprogenitors is EGFR-independent. Bone 2018; 106: 103-11.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2021


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах