Клинико-патогенетическая характеристика мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и wT1 у больных острыми миелоидными лейкозами в возрастной группе 15-45 лет

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Частота возникновения острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) увеличивается с возрастом, соответственно, спектр выявляемых генных мутаций и задействованные механизмы онкогенеза могут варьировать и влиять на прогноз лечения. Цель исследования - определить частоту мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных ОМЛ в возрастной группе от 15 до 45 лет. Анализировали пробы костного мозга и периферической крови 36 больных ОМЛ (возраст 15-45 лет), которые были разделены на группы в соответствии с морфологическим вариантом ОМЛ: МO - 2 пациента, М1 - 1, М2 - 15, М3 - 2, М4 - 11, М4эо - 2, М5 - 2, бластная плазмацитоидная дендритоклеточная опухоль - 1. Детекцию мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 проводили методом прямого автоматического секвенирования. В исследованной группе преобладали больные ОМЛ из подгрупп неблагоприятного (41,7 %, n=15) и промежуточного (30,6 %, n=11) цитогенетического прогнозов. Дополнительный анализ биоматериала пациентов с использованием технологии прямого автоматического секвенирования позволил в 41,7 % (n=15) случаев обнаружить криптические генные мутации, в т. ч. у 6 больных (40,0 %) - в подгруппе неблагоприятного, у 6 (54,5 %) - промежуточного и у 3 (37,5 %) - благоприятного цитогенетического прогнозов. С наибольшей частотой выявлялись мутации в экзонах 12-15 и 19-21 гена FLT3 (21,9 % проб, n=7). Частота детекции клинически значимых мутаций в остальных исследованных генах составила: NRAS - 13,0 % (n=3), NPM1 - 10,7 % (n=3), KIT - 10,0 % (n=3), WT1 - 11,1 % (n=2), DNMT3A - 7,1% (n=1). Патогенетически значимые мутации ТР53 в исследованных пробах (n=29) не выявлялись. Множественные (две и более) функционально значимые мутации определялись в 13,9 % пробах (n=5). При этом наиболее часто в кооперации участвовали мутации гена KIT, в т. ч. у 2 пациентов - трансверсия с. 1621 А>С. Выявление криптических генных мутаций методом секвенирования позволило у 7 пациентов (36,8 %) уточнить прогноз ОМЛ из подгрупп благоприятного и промежуточного прогнозов. В целом, по результатам цитогенетического и дополнительного молекулярно-генетического исследования благоприятный прогноз вероятностной выживаемости установлен у 6 больных (16,7 %), промежуточный - у 10 (27,8 %), неблагоприятный - у 18 (50,0 %), неуточненный - у 2 (5,6 %).

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. В Виноградов

Уральский государственный медицинский университет; Свердловская областная клиническая больница № 1

А. В Резайкин

Уральский государственный медицинский университет

С. В Сазонов

Уральский государственный медицинский университет; Институт медицинских клеточных технологий

А. Г Сергеев

Уральский государственный медицинский университет

Список литературы

  1. The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epig-enomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. NEJM 2013; 368: 2059-74.
  2. Ho T.C., LaMere M., Stevens B.M. et al. Evolution of acute myelogenous leukemia stem cell properties after treatment and progression. Blood 2016; 128: 1671-8.
  3. Murati A., Brecqueville M., Devillier R. et al. Myeloid malignancies: mutations, models and management. BMC Cancer 2012; 12: 304.
  4. Shlush L.I., Zandi S., Itzkovitz S. et al. Aging, clonal hematopoiesis and preleukemia: not just bad luck? Int. J. Hematol. 2015; 102: 513-22.
  5. Vardiman J.V., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114: 937-52.
  6. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127: 2391-405.
  7. Metzeler K.H., Herold T., Rothenberg-Thurle M. et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood 2016; 128: 686-98.
  8. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р. и др. Сравнительный анализ результатов типирования молекулярных повреждений гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах с использованием прямого автоматического секвенирования и иммуногистохимического метода. Вестник Уральской медицинской академической науки 2013; 4: 124-7.
  9. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Изотов Д.В. и др. Применение технологии прямого автоматического секвенирования для детекции мутаций генов ASXL1, DNMT3A, FLT3, KIT, NRAS, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с неуточненным кариотипом. Вестник Уральской медицинской академической науки 2016; 4: 38-51.
  10. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р. и др. Детекция мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с нормальным кариотипом бластных клеток. Вестник Уральской медицинской академической науки 2016; 2: 89-101.
  11. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сергеев А.Г. Детекция мутаций генов FLT3, KIT, NRAS, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с аберрантными кариотипами. Вестник Уральской медицинской академической науки 2015; 1: 77-84.
  12. Walter R.B., Othus M., Burnett A.K. et al. Significance of FAB subclassification of "acute myeloid leukemia, NOS” in the 2008 WHO classification: analysis of 5848 newly diagnosed patients. Blood 2013; 121: 2424-31.
  13. Виноградов А.В. Разработка технологии детекции мутаций генов CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 при острых миелоидных лейкозах. Российский онкологический журнал 2013: 4: 34-5.
  14. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сергеев А.Г. Детекция точечных мутаций в гене DNMT3A при острых миелоидных лейкозах методом прямого автоматического секвенирования. Бюллетень сибирской медицины 2015; 14 (1): 18-23.
  15. Chan P.M. Differential signaling of Flt3 activating mutations in acute myeloid leukemia: a working model. Protein Cell 2011; 2: 108-15.
  16. Smith C.C., Wang Q., Chin C.S. et al. Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia. Nature 2012; 485: 260-3.
  17. Szatkowski D., Hellmann A. The overexpression of KIT proto-oncogene in acute leukemic cells is not necessarily caused by the gene mutation. Acta Haematol. 2015; 133: 116-23.
  18. Heldin C.H., Lennartsson J. Structural and functional properties of platelet-derived growth factor and stem cell factor receptors. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013; 5(8): a009100.
  19. Grossmann V., Schnittger S., Kohlmann A. et al. A novel hierarchical prognostic model of AML solely based on molecular mutations. Blood 2012; 120: 2963-72.
  20. Coombs C.C., Tallman M.S., Levine R.S. Molecular therapy for acute myeloid leukaemia. Nature Rev. Clin. Oncology 2016: 13: 305-18.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2018


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах