Improvement of patients with decompensated alcoholic hepatic cirrhosis after introduction of bone marrow cells mobilized into peripheral blood stream

Full Text

Первые клинические наблюдения [1, 2] демонстрируют безопасность и возможность успешной трансплантации различных фракций клеток костного мозга с целью нормализации восстановительных процессов в повреждённых тканях печени. В журнале Experimental Hematology группа исследователей из Греции сообщает о первом клиническом опыте трансплантации мобилизованных аутогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для лечения пациентов с декомпенсированным алкогольным циррозом печени. Предварительные эксперименты на животных моделях острого и хронического повреждения печени, проведенные этой же группой ученых, показали значительное ускорение регенерации печени в случае применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в дозах, необходимых для мобилизации ГСК из костного мозга [3].

Авторы приводят результаты наблюдения двух пациентов 57 и 59 лет с алкогольным циррозом печени, находящихся в листе ожидания на пересадку органа. Степень тяжести заболевания расценивалась как B и C по шкале Child-Pugh, оценка по шкале MELD составила 14 и 23 балла соответственно. Прогноз о трехмесячной выживаемости пациентов с циррозом печени с достаточной точностью может быть сделан на основании статистической модели для терминальных стадий заболеваний печени (model for end-stage liver disease - MELD).

Дизайн исследования предполагал трехкратную с интервалом в 6 месяцев мобилизацию клеток костного мозга в периферический кровоток с последующим сбором CD34⁺ фракции и ее трансфузией с целью максимального увеличения циркулирующих прогениторных клеток и расчетом на их хоминг в печени. Эффективность мобилизации ГСК у первого пациента составила 4 млн CD34⁺ клеток на кг веса (однократная мобилизация и 3 лейкафереза), у второго - после трёхкратной мобилизации и лейкаферезов средний выход CD34⁺ клеток составил 2,31 млн на кг веса.

На продвинутых стадиях цирротического процесса, в условиях развития синдрома портальной гипертензии и связанной с ним застойной спленомегалии назначать пациентам Г-КСФ нужно очень осторожно. Известно, что при мобилизации клеток костного мозга в кровоток возникает риск резкого увеличения размеров селезенки и ее разрыва [4, 5] с развитием угрожающего жизни внутреннего кровотечения. На практике же у пациентов, вошедших в данное исследование, было отмечено незначительное увеличение объема органа, сопровождающее только лишь первые процедуры мобилизации, что авторы связывают с повышенной эластичностью увеличенной селезенки.

Результатом исследования явилось значительное продление жизни обоих пациентов и улучшение клинических показателей, оцениваемых по шкалам Child-Pugh и MELD. □ба пациента наблюдались более 30 месяцев с момента трансплантации клеток. Хотя, по оценке шкалы MELD, их ожидаемая продолжительность жизни составляла до 1 года. Проведенное таким образом лечение предотвратило возникновение каких-либо связанных с циррозом печени острых осложнений (желудочно-кишечные кровотечения, неконтролируемый асцит, печеночная энцефалопатия), которые до трансплантации клеток являлись причинами экстренной госпитализации этих пациентов.

Авторы обращают внимание на связь клинического улучшения со снижением сывороточной концентрации IL-6 и растворимой формы TNF-alphaR1. При этом отмечено также возрастание уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Биопсия печени через 12 и 24 месяца от начала исследования позволила выявить развитие новых кровеносных сосудов в паренхиме органа. Тем не менее, ответить на вопрос, что является индуктором ангиогенеза в печени, мобилизованные клетки костного мозга или же Г-КСФ сам по себе, авторы затрудняются, хотя процессу роста сосудов ими отводится центральная роль в регенерации печеночной паренхимы.

Большое количество сообщений и экспериментальных данных все еще не позволяет полностью разгадать механизмы стимуляции роста сосудов под действием Г-КСФ или различных фракций клеток костного мозга. Основная на сегодняшний день концепция заключается в мобилизации из костного мозга под действием этого цитокина так называемых эндотелиальных предшественников [6]. Имеются данные и о способности ГСК к дифференцировке в ангиобласты [7]. Г-КСФ способен непосредственно активировать пролиферацию и миграцию зрелых эндотелиоцитов, а также опосредованно через мобилизованные из костного мозга моноцитарные клетки, выделяющие ангиогенные факторы, стимулировать развитие сосудов [8]. Наряду с ангиогенным эффектом Г-КСФ описано его активирующее влияние на пролиферацию гепатоцитов, а также семикратное повышение сывороточного уровня фактора роста гепатоцитов (HGF) при мобилизации клеток костного мозга [9].

Остаётся дискуссионным и оптимальный путь введения клеточного материала в организм пациента. На сегодняшний день известно о положительных результатах не только трансфузии суспензии различных типов клеток [2], но и внутрипортального введения [1], что, скорее всего, увеличивает вероятность хоминга имплантируемых клеток в печеночной ткани.

Таким образом, данное наблюдение показывает выполнимость и безопасность процедуры мобилизации, лейкафереза и реинфузии клеток костного мозга с использованием Г-КСФ у пациентов с тяжелыми стадиями алкогольного цирроза. Кроме того, результаты работы показывают клиническую эффективность такого подхода у двух пациентов и позволяют надеяться на перспективность метода и расширение испытаний. В условиях дефицита донорского материала такой способ лечения пациентов с декомпенсированными формами хронических заболеваний печени может стать реальной альтернативой или служить «мостом» к трансплантации органа.

About the authors

S. R. Bogatyrev

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files