Hematopoietic and multipotent mesenchymal stromal cell co-transplantation in oncohematological diseases increases the risk of recurrence

Full Text

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [ГСК] является общепринятым методом терапии многих заболеваний [1-3]. Одно из самых частых и тяжёлых осложнений этого метода - реакция «трансплантат против хозяина» [РТПХ]. Даже в случае полной HLA-совместимости донора и реципиента острая РТПХ развивается в 35% случаев, а хроническая - в 50% [4, 5]. Иммуносупрессивная терапия кортикостероидными препаратами достаточно эффективна для предотвращения острой РТПХ, однако она, в свою очередь, может приводить к осложнениям, среди которых наиболее значимо возникновение тяжелых сопутствующих инфекций. Также существуют тяжелые формы РТПХ, устойчивые к стероидам, которые на данный момент остаются практически неизлечимыми [6]. Полное удаление из трансплантата донорских Т-лимфоцитов, снижая интенсивность РТПХ, одновременно повышает риск развития рецидива основного заболевания и несостоятельности трансплантата [7, 8].

Помимо ГСК, костный мозг млекопитающих содержит ещё одну популяцию стволовых клеток - мультипотентных мезенхимальных стромальных [ММСК], обладающих способностью кдифференцировке в клетки мезенхимного происхождения [9] и секретирующих ряд колониестимулирующих факторов и цитокинов, необходимых для гемопоэза [10]. В экспериментах in vitro и in vivo, а также в клинических испытаниях было показано, что ММСК обладают иммуносупрессивными свойствами [11-13]. Поскольку при внутривенных трансфузиях ММСК не было выявлено негативных побочных эффектов, эти исследования могут найти скорое применение в клинике. Клинические испытания котрансп- лантации ГСК и ММСК показали, что ММСК снижают риск несостоятельности трансплантата и возникновения РТПХ [14, 15].

В журнале Leukemia опубликованы результаты пилотного клинического исследования научной группы Н. Ning, целью которого было определение терапевтического потенциала и возможных побочных эффектов котрансплантации ГСК и ММСК пациентам с онкогематологическими заболеваниями. Несмотря на существующие положительные данные относительно котрансплантации этих двух типов стволовых клеток, исследователи задались вопросом об отдалённых последствиях введения ММСК, принимая во внимание их свойство системной иммуносупрессии. Ранее был продемонстрирован рост некоторых злокачественных новообразований у мышей-реципиентов на фоне системной иммуносупрессии, опосредованной ММСК [16].

В исследовании приняло участие 30 пациентов со следующими онкогематологическими заболеваниями: миелодиспластический синдром [МДС], неходжкинская лимфома [НХЛ], острый миелобластный лейкоз [ОМЛ], острый лимфобластный лейкоз [ОЛЛ] и хронический миелобластный лейкоз [ХМЛ]. Пациенты были случайным образом разделены на две равные группы. Пациентам из контрольной группы была проведена стандартная трансплантация ГСК, выделенных из костного мозга либо полученных из аферезного продукта периферической крови после процедуры мобилизации ГСК HLA-идентичных доноров. Остальные пациенты получили помимо трансплантации ГСК также внутривенные трансфузии ММСК от HLA-идентичных доноров. В статье не упоминается, были ли трансплантированные каждому пациенту из экспериментальной группы ГСК и ММСК получены от одного и того же донора, хотя этот вариант кажется наиболее очевидным.

Выделенные из костного мозга ММСК имели следующий иммунофенотип: CD73⁺/CD105⁺/CD29⁺/CD34L CD45 /CD14 . Их количество составляло от 0,3 до 15,Зх10⁵ клеток на килограмм веса пациента в связи с индивидуальными различиями пролиферации культур ММСК in vitro. По этой причине в дальнейшем был проведён анализ зависимости развития РТПХ от количества пересаженных ММСК, однако значимой корреляции с эффектом выявлено не было.

Рецидивы основного заболевания наблюдались у пациентов, получивших наименьшую и наибольшую дозы ММСК. Тем не менее, в выводах исследователи этого не учитывают, говоря о рисках развития рецидивов основного заболевания вне зависимости от дозы трансплантированных ММСК и полагаясь на отсутствие статистически выявленной корреляции. В то же время результат в виде отсутствия статистически достоверной корреляции дозы ММСК и вероятности рецидива был предсказуем. Однако говорить об отсутствии фактической связи количества трансплантированных ММСК и вероятности рецидива заболевания было бы неверно. Вывод в этом случае может оказаться противоположным тому, который сделали из полученных результатов авторы, учитывая, что у пациентов, получивших 0,3 и 0,4х10⁵ клеток на килограмм веса, впоследствии развились рецидивы, в то время как у пациентов, получивших 3,4 и 11,0х10⁵ клеток на килограмм веса, рецидивов не наблюдалось.

Главным результатом этой работы можно считать вывод о том, что в случае котрансплантации ГСК и ММСК возрастает риск рецидива основного заболевания [табл.]. В группе пациентов, получавших стандартную терапию, рецидивы наблюдались в 20% случаев. При трансфузии ММСК этот показатель возрастал до 60%. Период наблюдения составлял 4 года. Было показано, что при котрансплантации ММСК рецидив наступал значительно раньше: в среднем через 63 сут. после трансплантации, в то время как при стандартной трансплантации средний период до возникновения рецидива составлял 177 сут. Таким образом, это подтверждает данные о том, что аллогенные ММСК способствуют пролиферации и выживанию опухолевых клеток in vivo [16].

В то же время котрансплантация ММСК независимо от их концентрации с высокой вероятностью предотвращает развитие РТПХ. Все пациенты в качестве профилактики РТПХ получали стандартную терапию метотрексатом и циклоспорином. Острая РТПХ в контрольной группе развивалась в 53,3% случаев, а в экспериментальной группе этот показатель составил 11%. Хроническая РТПХ была отмечена в 28,6% и 14,3% случаев соответственно.

Клинические исходы у пациентов опытной (с введением ММСК] и контрольной групп.

Котрансплантация ГСК и ММСК, вопреки ожиданиям исследователей, не приводила к стимуляции восстановления кроветворения. Возможно, это было связано с недостаточным количеством ММСК, пересаженных пациентам. В других клинических исследованиях было показано, что при котрансплантации с аллогенными ГСК ММСК в количестве 1,0-2,8х10⁶ клеток на килограмм веса пациента достигается ускоренное восстановление кроветворения в сравнении с контрольной группой [10].

Несмотря на то, что это клиническое исследование было пилотным и в нём приняло участие всего 30 пациентов с разными заболеваниями, его результаты указывают на определенный риск подобных котрансплантаций при онкогематологических заболеваниях. При этом подтверждаются данные доклинических экспериментов на клетках животных и более ранних клинических исследований, в которых была показана способность ММСК снижать риск развития и остроту РТПХ [14, 15].

Исследователи предполагают, что ММСК могут препятствовать развитию реакции «трансплантат против опухоли», подавляя иммунокомпетентные клетки, образующиеся из трансплантированных пациенту ГСК. Этим также может быть объяснено повышение частоты рецидивов основного заболевания. Авторы считают, что котрансплантация ММСК может быть более эффективна и иметь больший терапевтический эффект при незлокачественных заболеваниях крови, делая на основании полученных данных вывод об опасности трансплантации ММСК в случае присутствия в организме пациента опухолевых клеток. Таким образом, для подтверждения данных настоящего исследования требуется проведение более широкомасштабного рандомизированного клинического исследования.

По материалам: Ning H., Yang F., Jiang M. et al. The correlation between cotransplantation of mesenchymal stem cells and higher recurrence rate in hematologic malignancy patients: outcome of a pilot clinical study. Leukemia 2008; 22: 593-9

About the authors

A. S. Grigoryan

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files