Efficacy of dendritic cell vaccines based on type I dendritic cells: results of clinical trials
- Authors: Grigoryan A.S.
- Issue: Vol 3, No 2 (2008)
- Pages: 21-23
- Section: Clinical researches
- URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/156346
- DOI: https://doi.org/10.23868/gc156346
- ID: 156346
Cite item
Full Text
Full Text
Противоопухолевая вакцинотерапия - это лечебный и профилактический метод активной специфической иммунотерапии, основанный на использовании опухолевых антигенов как с адъювантом, так и без него для усиления противоопухолевого иммунного ответа. Особенностью действия противоопухолевых вакцин является индукция иммунного ответа, направленного на элиминацию иммунорезистентных опухолевых клеток. Противоопухолевый эффект достигается повторным введением антигенного материала в режиме вакцинотерапии [1].
Несмотря на то, что применение вакцин в терапии онкологических заболеваний в настоящий момент находится на стадии клинических испытаний, этот подход считается весьма перспективным. Дендритные клетки [ДК], как ключевое звено регуляции иммунных реакций, опосредованных Т-лимфоцитами [2], привлекают большой интерес в качестве возможных адъювантов для иммунной терапии различных заболеваний. В настоящее время результаты клинических исследований дендритноклеточных вакцин в терапии неоплазий были получены несколькими независимыми клиническими центрами. В большинстве проведённых тестов in vivo и in vitro было показано, что подобные вакцины стимулируют развитие противоопухолевого иммунного ответа и не имеют тяжёлых побочных эффектов [1, 3-5]. Однако до настоящего времени исследования были направлены на определение переносимости и токсичности вакцин, но не их эффективности.
Важным вопросом в разработке дендритноклеточных вакцин является вопрос о том, какие именно дендритные клетки следует использовать в качестве основы вакцины, а именно: зрелые или незрелые ДК. Использование зрелых ДК, как предполагают некоторые исследователи [6], более предпочтительно, так как они с меньшей вероятностью способны вызывать состояние толерантности к антигену. Незрелые дендритные клетки присутствуют в тканях организма, постоянно фагоцитируя антигены, находящиеся во внеклеточном матриксе [7, 8]. Связывание бактериальных продуктов с паттерн-распознающими рецепторами ДК [9], связывание рецептора CD40 на мембране ДК с его лигандом CD154 [10] на мембране Т-лимфоцита и IFN-y [11] запускают процесс созревания дендритных клеток. В зависимости от природы антигена и, соответственно, от пути стимуляции незрелые ДК дифференцируются в ДК первого либо второго типа [ДК1 и ДК2 соответственно], которые мигрируют в регионарные лимфатические узлы [12].
ДК1 характеризуются продукцией IL—12, главного фактора дифференцировки IFN-у-продуцирующих Т-лимфоцитов-хелперов первого типа [Th1] [рис.]. ДК2, напротив, не продуцируют IL—12 и стимулируют в основном, дифференцировку незрелых Т-лимфоцитов в Т-лимфоциты-хелперы второго типа [Th2], секретирующие IL-4 [13]. Th1-опосредованный иммунный ответ характеризуется клеточными иммунными реакциями и активацией цитотоксических лимфоцитов; Th2 индуцируют развитие гуморальных иммунных реакций, то есть, главным образом, продукцию антиген-специфических иммуноглобулинов В-лимфоцитами [14].
Основываясь на этих данных, исследователи из группы А.М. Dohnal предположили, что именно ТМ-опосредованные цитолитические иммунные реакции являются основными в элиминации опухолевых клеток, то есть реакции, запускаемые IL-12-продуцирующими ДК1. Исходя из этого, они сочли, что противоопухолевая вакцина, разработанная на основе ДК1, будет наиболее эффективна. В клиническом эксперименте приняли участие двадцать два пациента детского и подросткового возраста с различными видами неоплазий: остеосаркомой [с метастазами в костях и лёгких], гепатоцеллюлярной карциномой [с метастазами в кости], саркомой Юинга [с метастазами в лёгких], почечной карциномой и фибросаркомой. Все пациенты до начала вакцинации получали стандартную противоопухолевую терапию.
Дендритные клетки были получены из моноцитов, выделенных из аутогенного аферезного продукта крови и стимулированы бактериальным липополисахаридом [ЛПС] и IFNY для максимизации продукции IL—12 [15]. Поскольку продукция IL—12 происходит только в первые 24 часа после созревания ДК [16], культивирование клеток в присутствии стимуляторов продолжалось в большинстве случаев не более 6 часов [за исключением ДК для первых восьми пациентов], после чего в культуру помещали суспензию опухолевых клеток пациента, полученную из биопсийного материала. Для активации фагоцитоза, процессинга и презентации опухолевых антигенов в культуру в качестве адъюванта добавляли также высокоиммуногенный белок - гемоцианин морского моллюска фиссуреллии [keyhole lymphet hemocyanin, KLH].
Вакцинацию производили либо подкожно [14 пациентов], либо непосредственно в регионарные лимфатические узлы [8 пациентов]. Каждый пациент получал по девять инъекций по следующей схеме: три инъекции производились еженедельно в течение трёх недель, после чего следовал трёхнедельный перерыв в вакцинации для развития стойкого клеточного иммунитета. Части пациентов, получавших подкожные инъекции вакцины, производились также инъекции рекомбинантного IFN-y человека.
Для определения эффективности вакцинации были проведены тесты на гиперчувствительность замедленного типа, в которых было показано развитие позитивной реакции на KLH и опухолевые антигены у шести из девяти пациентов, вакцинированных подкожно, и четырёх из шести пациентов, вакцинированных интранодально. Реакция была статистически более выраженной при интранодальном пути вакцинации, нежели при подкожном. Ярко выраженная реакция на опухолевые антигены была отмечена у трёх из шести интранодально вакцинированных пациентов и лишь у двух из девяти пациентов, вакцинированных подкожно. Была также оценена продукция IFN-y Т-лимфоцитами до и после вакцинации и получены статистически достоверные данные о том, что активность ТМ-лимфоцитов после применения дендритноклеточной вакцины существенно повышается у всех пациентов, вакцинированных интранодально, и только у трёх пациентов, получивших подкожные инъекции. Серьёзных побочных эффектов вакцинации выявлено не было, однако в целом не было отмечено какого-либо положительного эффекта на клиническое течение заболевания. Тем не менее, в данной фазе исследования трудно что-либо говорить о какой-либо эффективности.
Таким образом, противоопухолевая вакцинация дендритноклеточными вакцинами эффективна для стимуляции цитотоксических реакций и безопасна для пациентов. Это первая работа, в которой для вакцинации использовались ДК1. ДК1 могут быть получены в достаточном количестве из продукта афереза крови пациента. Дальнейшие клинические испытания должны проводиться на более однородных группах пациентов для определения эффективности применения ІL12-секретирующих ДК1 в терапии отдельных форм неоплазий.
По материалам: Dohnal A.M., Witt \/., Huegel H. et al. Phase I study of tumor Ag-loaded IL-12 secreting semi-mature DC for the treatment of pediatric cancer. Cytotherapy 2007; 9: 755-70
About the authors
A. S. Grigoryan
Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
References
- Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Орлова Р.В. и др. Способ иммунотерапии опухолевым лизатом с адъювантом беталейкин больных с солидными опухолями. Патент РФ RU2267326.
- Banchereau J., Briere F., Caux C. et al. Immunobiology of dendritic cells. Annu. Rev. Immunol. 2OOO; 18: 767-811.
- Felzmann T., Gadner H., Holter W. Dendritic cells as adjuvants in antitumor immune therapy. Onkologie. 2002; 25: 456-64.
- Geiger J.D., Hutchinson R.J., Hohenkirk L.F. et al. Vaccination of pediatric solid tumor patients with tumor lysate-pulsed dendritic cells can expand specific T cells and mediate tumor regression. Cancer Res. 2001; 61: 8513-9.
- Dagher R., Long L.M., Read E.J. et al. Pilot trial of tumor-specific peptide vaccination and continuous infusion interleukin-2 in patients with recurrent Ewing sarcoma and alveolar rhabdomyosarcoma: an inter-institute NIH study. Med. Pediatr. Oncol. 2002; 38: 158-64.
- Labeur M.S., Roters B., Pers B. et al. Generation of tumor immunity by bone marrow-derived dendritic cells correlates with dendritic cell maturation stage. J Immunol. 1999; 162:168-75.
- Mazzaccaro R.J., Gedde M., Jensen E.R. et al. Major histocompatibility class I presentation of soluble antigen facilitated by Mycobacterium tuberculosis infection. PNAS. 1996; 93:11786-91.
- Simmons C.P., Mastroeni P., Fowler R. et al. MHC class l-restricted cytotoxic lymphocyte responses induced by enterotoxin-based mucosal adjuvants. J Immunol. 1999; 163: 6502-10.
- Cho H.J., Takabayashi K., Cheng P.M. et al. Immunostimulatory DNA-based vaccines induce cytotoxic lymphocyte activity by a T-helper cell-independent mechanism. Nat Biotechnol. 2000; 18: 509-14.
- Ridge J.P., Di-Rosa F., Matzinger P. A conditioned dendritic cell can be a temporal bridge between a CD4+ T-helper and a T-killer cell. Nature. 1998; 393: 474-8.
- Sigal L.J., Crotty S., Andino R., Rock K.L. Cytotoxic T-cell immunity to virus- infected non-haematopoietic cells requires presentation of exogenous antigen. Nature. 1999;398:77-80.
- Liu Y.-J., Kanzler H., SoumelisV., Gilliet M. Dendritic cell lineage, plasticity and cross-regulation. Nat. Immunol. 2001; 2: 585-9.
- Kalinski P., Hilkens C.M., Wierenga E.A., Kapsenberg M.L. T-cell priming by type-1 and type-2 polarized dendritic cells: the concept of a third signal. Immunol Today. 1999; 20: 561-7.
- Mosmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu. Rev. Immunol. 1989;7: 145-73.
- Felzmann T., Hüttner K.G., Breuer S.K. et al. Semi-mature IL-12 secreting dendritic cells present exogenous antigen to trigger cytolytic immune responses. Cancer Immunol. Immunother. 2005; 54: 769-80.
- Langenkamp A., Messi M., Lanzavecchia A., Sallusto F. Kinetics of dendritic cell activation: impact on priming of TH1, TH2 and nonpolarized T cells. Nat. Immunol. 2000; 1:311-6.
Supplementary files
