Experimental models for the treatment of diseases with unclear or predominantly autoimmune pathogenesis

Abstract

The review is devoted to the search for new [non-hematopoietic] stem and progenitor cell populations of human umbilical cord blood, the possibilities of their isolation and therapeutic use. For convenience, the review is divided into several chapters, at the end of each of which there is a separate list of references.

Full Text

Сахарный диабет

До настоящего момента не опубликовано работ по получению инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы из стволовых популяций ПК. Однако была изучена эффективность трансплантации клеток ПК при экспериментальном сахарном диабете. Все эти исследования были опубликованы группой Reddi-Ende из New Jersey School of Medicine [University of Medicine and Dentistry, Newark, USA], Во всех работах [1-3] авторы внутривенно вводили мононуклеарные клетки ПК без иммуносупрессии. Для изучения эффективности терапии использовали мышиные модели I и II типов сахарного диабета [NDD и B6.Y-Lep-obese], Во всех исследованиях, однократное введение клеток приводило к значимому долговременному [более 9 месяцев [2]] снижению концентрации глюкозы крови и увеличению выживаемости животных экспериментальных групп без реакции отторжения.

При изучении морфологии почек было выявлено, что на фоне клеточной трансплантации значительно менее были выражены клубочковая гипертрофия и дилатация канальцев. Интересно, что контрольные животные значительно быстрее набирали лишний вес, чем экспериментальные [2]. Также было установлено, что клеточная трансплантация значительно снижает вероятность и интенсивность аутоиммунных инсулинитов в модели диабета I типа [3]. Оказалось, что поддержание близкой к норме гликемии, выживаемость животных и состояние аутоиммунной агрессии поджелудочной железы прямо пропорционально зависит от дозы вводимых клеток. Так, при введении 200 млн клеток положительные эффекты были выражены более значимо, чем при трансплантации 100 миллионов [3].

Механизмы действия введённых мононуклеарных клеток [МНК] ПК в моделях сахарного диабета остаются невыясненными. Исследователи предполагают, что одна из клеточных фракций трансплантата может предупреждать или снижать интенсивность аутоиммунного ответа к клеткам островков, т.е. обладать иммуномодулирующим действием [3]. Однако, эта концепция подлежит проверке в последующих работах.

Пожалуй, главным результатом экспериментов этой группы исследователей явилась демонстрация того, что трансплантация клеток ПК способна приводить к долговременному снижению [9 месяцев] уровня глюкозы до субнормальных цифр после однократного введения клеток. В отличие от этого, например, при трансплантации инсулин-продуцирующих клеток, выделенных из эмбриональных стволовых [мышам со стрептозотоциновой моделью], наблюдали снижение уровня гликемии до нормы уже через неделю. Однако, через 12 недель у 40% животных изученные показатели возвращались на прежний [высокий] уровень [8].

Боковой амиотрофический склероз

Эффективность внутривенной инфузии мононуклеарной фракции ПК была также испытана на модели бокового амиотрофического склероза [БАС] у мышей. S0D-1 мыши служат моделью БАС человека и у них развиваются параличи в первые 4-5 месяцев жизни. Средняя ожидаемая продолжительность жизни таких мышей - 130 дней. В пилотных исследованиях было показано, что трансплантация предварительно криоконсервированных мононуклеарных клеток ПК после сублетального облучения приводит к увеличению выживаемости экспериментальных животных [4, 5]. Продолжительность жизни мышей экспериментальных групп была достоверно выше [148 дней [4] и 162 [5] дня] по сравнению с контролем и сингенной трансплантацией костного мозга [5]. Доза клеток для трансплантации составляла в среднем 70 млн.

Способность к миграции и дифференцировке МНК ПК была изучена группой Garbuzova-Davis на другой модели БАС - G93A мышах [6]. В этой работе показано, что после внутривенного введения клетки ПК мигрируют в различные органы, преимущественно - в селезёнку. Также, клетки были обнаружены через 10-12 недель после трансплантации в локусах деградации мотонейронов головного и спинного мозга. Они экспрессировали нейрональные маркёры - Nestin, III Beta-Tubulin [TuJ1], glial fibrillary acidic protein [GFAP], Превентивная клеточная трансплантация приводила к задержке развития заболевания как минимум на 2-3 недели и увеличивала продолжительность жизни заболевших животных [6].

Таким образом, первые исследования эффективности трансплантации МНК ПК на моделях БАС показали значимое увеличение выживаемости животных. Механизмы действия клеток остаются неизученными.

Системная красная волчанка

Одна из первых работ группы Ende была посвящена возможности коррекции системной красной волчанки [СКВ] - заболевания, имеющего аутоиммунный компонент патогенеза. Эффективность трансплантации МНК ПК была изучена на MRL-lpr/lpr мышах, являющихся моделью СКВ человека. У таких мышей в течение 6 месяцев развивается тяжёлый аутоиммунный процесс с генерализованной лимфаденопатией. Трансплантация клеток ПК, также как и костного мозга, приводила к двукратному увеличению выживаемости животных [11 месяцев, при средней продолжительности жизни контрольных животных - 5 месяцев], снижению интенсивности лимфаденопатии и снижению количества аутоагрессивных Т-лимфоцитов. Однако, в группе трансплантации ПК наблюдался грануломатозный васкулит, чего не отмечалось у животных в группе трансплантации костного мозга.