DEVELOPMENT OF TDPI INHIBITORS BASED ON DERIVATIVES OF CHROMENE AS POTENTIAL ANTI-CANCER DRUGS

Abstract

Full Text

Одним из перспективных направлений в лечении рака является поиск агентов, увеличивающих эффективность химио- и радиотерапии, направленной на повреждение ДНК опухолевых клеток. Результат терапии зависит от эффективности работы систем репарации ДНК, ингибирование которых рассматривается как перспективный подход за счёт накопления повреждений ДНК и повышения чувствительности раковых клеток. Многообещающими мишенями для такой сопровождающей терапии являются ферменты тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp1) [1], удаляющая повреждения с 3'-конца ДНК, и поли(АДФ-рибозо)поли-мераза 1 (ПАРП1), регулятор сразу нескольких механизмов репарации ДНК [2]. Ингибиторы Tdp1 и ПАРП1 могут усиливать эффект химиопрепаратов, таких как топоте-кан, темозоломид, цисплатин, доксорубицин. Соединения, содержащие хроменовый остов, представляют интерес для медицинской химии благодаря широкому спектру биологической активности и вариативности в модифицировании соединений. Опираясь на результаты предварительных исследований [3], были синтезированы амидные производные октагидрохроменов. Было обнаружено, что эти соединения проявляют ингибирующую активность в отношении Tdp1 в микромолярном диапазоне. Данный тип ингибиторов Tdp1 перспективен для дальнейшего изучения. Для ПАРП 1 ингибирующей активности не выявлено.