Participation of adhesion molecules in changing cell interactions during metastasis development

Full Text

Введение Адгезия - процесс соединения клеток друг с другом и с различными внеклеточными субстратами, при этом для большинства клеток характерна избирательная адгезия. С нарушением избирательной адгезии связана способность опухолевых клеток к метастазированию. Метастазирование - процесс миграции опухолевых клеток из первичного опухолевого очага в отдаленные ткани и органы (вторичные очаги). Метастатический процесс состоит из ряда последовательных этапов: 1 - пролиферация опухолевых клеток и ангиогенез; 2 - локальная клеточная инвазия; 3 - интравазация и миграция; 4 - экстравазация; 5 - метастатическая колонизация и пролиферация [1, 2]. Наличие и последовательность этих процессов характерно для большинства злокачественных неоплазий [2, 3]. Выраженность метастатического процесса обусловливает агрессивность новообразований, а наличие вторичных очагов опухоли определяет терапевтический эффект от проводимого лечения. Многие аспекты механизмов злокачественной инвазии и метастазирования до конца не ясны [2-4]. Нуждаются в уточнении многие вопросы, касающиеся преобразований в опухолевых клеточных популяциях до появления метастазов, закономерности Гены & Клетки, том XV, № 4, 2020 28 ОБЗОРЫ неоангиогенеза в опухолях и прилежащих тканях, молекулярно-генетические механизмы развития метастатического процесса, в том числе, значение молекул адгезии клеток (МАК) в развитии метастатического процесса. Радикальное удаление опухоли не приводит к восстановлению измененных белков адгезии, тем самым оставляя возможность повторного злокачественного перерождения ткани в будущем [2]. В последние десятилетия шло интенсивное изучение молекул адгезии как прогностических маркеров опухолевого процесса [5-8]. Целью данной работы является обобщение имеющихся в научной литературе данных о роли молекул адгезии в нарушениях межклеточных взаимодействий при развитии метастазирования. Благодаря адгезии, клетки образуют определенные типы гистологических структур и прикрепляются к субстратам, в качестве которых выступают как сами клетки, так и молекулы внеклеточного матрикса. Взаимодействия по типам «клетка-клетка» и «клетка-матрикс» необходимы для поддержания структурнофункциональной целостности всех видов тканей. Потеря клеточной адгезии является одним из главных событий в развитии метастазирования [4-6]. Также стоит отметить, что ослабление межклеточных взаимодействий повышает резистентность злокачественных новообразований к цитотоксическим препаратам [6-8]. Большинство молекул клеточной адгезии представлены трансмембранными рецепторными белками, значительное количество которых выявляется в клетках эпителия, эндотелия и клетках иммунной системы [9-12]. Чаще всего молекулы адгезии на поверхности клеток группируются в кластеры, локализованные в разных участках цитолеммы, что обеспечивает формирование многочисленных контактов клетки. В структуре молекул адгезии выделают 3 домена: внутриклеточный домен, трансмембранный домен, внеклеточный домен [13]. Как и большинство трансмембранных белков плазмолеммы, молекулы адгезии клеток своими внутриклеточными доменами связаны с элементами цитоскелета (актин, а-актинин и т. д.). Внеклеточные домены белков образуют связи с другими клетками или же с веществами внеклеточного матрикса. Благодаря такой организации молекулы адгезии обеспечивают интеграцию внеклеточных сигналов в систему внутриклеточных сигнальных каскадов [14]. Основными типами белков клеточной адгезии являются кадгерины, интегрины, иммуноглобулины, селектины и хоуминговые рецепторы лейкоцитов [12-17]. Главная роль молекул адгезии заключается в формировании межклеточных контактов. Увеличение количества молекул адгезии на поверхности клеток достигается как быстрым перемещением имеющихся в цитоплазме молекул адгезии в цитолемму, так и повышением уровня синтеза новых молекул адгезии в клетке. Адгезивные белки обеспечивают функционирование внутриклеточных сигнальных систем. Они ответственны за поддержание гомеостаза, реактивности, адаптационных свойств и синтетической активности клетки [13]. Изменение в клетке синтеза молекул клеточной адгезии способно инициировать развитие метастазирования. Кадгерины Наиболее изученными представителями адгезивных белков являются кадгерины и интегрины. С данными рецепторами плазмолеммы связано значительное количество сигнальных систем, способных инициировать развитие инвазии и метастазирование. Кадгерины - кальций-зави-симые трансмембранные гликопротеины, они выполняют функцию рецепторов клетки и участвуют в формировании плотных межклеточных контактов практически во всех тканях организма [14, 15]. Внеклеточный домен кадгери-нов связывается с молекулами адгезии соседних клеток, а внутриклеточный домен (цитоплазматический хвост) образует соединения с цитоскелетом и цитоплазматическими белками, среди которых имеются различные катенины [18-22]. Структура кадгеринов содержит несколько полипептидных цепей, соединенных в общий белковый комплекс, и включает в себя продомен, цитоплазматический домен, трансмембранный домен и пять эктодоменов [21]. Семейство кадгериновых белков объединяет все трансмембранные полипептиды, имеющие в своем составе хотя бы один кадгериновый эктодомен [9, 21-23]. К настоящему времени известно свыше 20 белков, относящихся к семейству кадгеринов, их разделяют на три группы в зависимости от морфологических особенностей [21-23]. Наиболее часто в межклеточных контактах встречаются так называемые «классические» кадгерины. Они имеют особое значение при развитии метастазирования, к ним относят E-кадгерин (эпителиальный), P-кадгерин (плацентарный), N-кадгерин (нейрональный) и VE-кадгерин (сосудистый эндотелиальный) [13]. При изучении механизмов опухолевого процесса среди перечисленных кадгеринов наибольшее внимание исследователей привлекает Е-кадгерин, как прогностический фактор развития опухоли [18]. Для инициации метастазирования требуется ослабление Е-кадгериновых межклеточных взаимодействий вплоть до полной их потери. Снижение уровня кадгеринов связано с ингибированием транскрипции, с нарушением их перемещения на поверхность клетки [9, 13], оно приводит к нарушению связей, обусловленных кадгеринами, и сопровождается снижением экспрессии гена интегрина абр4, продукт которого участвует в формировании геми-десмосом. В результате клетки обретают способность к активной миграции и инвазии. Ряд авторов объясняют феномен нарушения межклеточных контактов в эпителиальном пласте и приобретения эпителиальными клетками способности к повышенной миграции концепцией эпителиально-мезенхимального перехода [24, 25], разработанной ещё в 60-е годы ХХ века Элизабет Хей для выяснения механизмов морфогенеза и регенерации [26]. При данном процессе происходит потеря плотных межклеточных и клеточно-базальных мембранных связей, опосредованных Е-кадгерином и интегрином абр4, и возникают N-кадгерин-зависимые взаимодействия, обусловленные р1 и р3 инте-гринами. Такие изменения наделяют клетку повышенным тропизмом к коллагену соединительной ткани. Также N-кадгерин активизирует сигнальный путь с участием Rho-ГТФаз, усиливает передачу сигналов от факторов роста фибробластов и модулирует сигнальный путь Wnt. Эти пути способствуют развитию агрессивного злокачественного фенотипа, который индуцирует появление во вторичных очагах опухоли [18, 27, 28]. При исследовании состава плазмолеммы опухолевых клеток были получены данные о гетерогенности интегрин-кадгеринового фенотипа. Это свидетельствует не в пользу концепции эпителиально-мезенхимального перехода, так как было обнаружено, что клетки содержат совокупность всех видов молекул клеточной адгезии, но в разных соотношениях [4, 29, 30]. Процесс инвазии опухоли зачастую сопровождается коллективной миграцией циркулирующих опухолевых клеток. В таких атипичных клеточных агрегатах наблюдается сохранение E-кадгериновых контактов, чем объясняется устойчивость неопластических конгломератов при их перемещении в системном кровотоке [30]. Аберрантный синтез Е-кадгерина связан с более поздними стадиями опухолевого процесса - с метастазированием [18-22]. Гены & Клетки, том XV, № 4, 2020 ОБЗОРЫ 29 Также было показано, что опухолевые клетки могут восстановить экспрессию гена Е-кадгерина, однако механизм и роль этого процесса исследованы недостаточно [18, 22, 23]. Кроме того, необходимо учитывать, что Е-кадгерин является не только мишенью в сигнальных путях, регулирующих клеточную адгезию, но сам способен посылать сигналы, регулирующие основные клеточные процессы (пролиферацию, цитодифференцировку, миграцию, апоптоз) [18]. Исследование экспрессии гена Е-кадгерина в первичных опухолях и их метастазах важно для разработки методов воздействия на адгезивные свойства опухолевых клеток различных химиотерапевтических и таргетных препаратов [5]. Прогностическое значение Е-кадгерина противоречиво и нуждается в дальнейшем углубленном изучении [18-23]. Интегрины При развитии метастазов не меньшую роль играют интегрины - белковый класс рецепторов, образованных двумя трансмембранными гликопротеинами. Семейство интегринов включает в себя 24 формы гетеродимерных молекул, сформированных комбинациями 18а и 8р субъединиц [31]. При интегрин-кадгериновых взаимодействиях кадгерины преимущественно участвуют в формировании злокачественного фенотипа и инвазивных свойств опухолевых клеток, а интегрины - в создании условий для активной миграции клеток, деградации экстрацел-люлярного матрикса, интравазации и экстравазации. Внеклеточный домен р-субъединицы интегрина содержит активный центр связывания двухвалентных металлов, в роли которых могут выступать ионы кальция или магния. Взаимодействие интегринового рецептора со своим лигандом вызывает конформационные изменения в металлсвя-зывающем сайте, благодаря чему существуют открытые и закрытые формы интегринов [32]. Большинство интегринов связываются с актиновым цитоскелетом посредством цитоплазматических линкерных белков (таллина, винкуллина, паксиллина) [14, 33, 34]. Благодаря таким двусторонним связям интегринов обеспечиваются изменения в подвижности клеток в ответ на преобразования межклеточной среды [33, 35]. Существуют разные классификации интегринов. По одной из классификаций их подразделяют на рецепторы пептидных участков Arg-Gly-Asp (RGD), рецепторы коллагена, рецепторы ламинина и лейкоцит-специфические интегрины [36]. Однако интегрины способны связывать и множество других физиологических лигандов, они служат рецепторами для различных патологических агентов [37, 38]. В то время как одни интегрины связываются только со специфическими лигандами внеклеточного матрикса (например, интегрин а5р1 с фибронектином), другие обладают более широким спектром присоединяемых веществ (например, интегрин аур3 связывается с фибронектином, витронектином, фибриногеном и тромбоспондином) [36]. Также интегрины обеспечивают коллективную клеточную адгезию, взаимодействуя с веществами внеклеточного матрикса и препятствуя дезинтеграции клеточных колоний [39]. Интегрины являются одними из основных рецепторов клеточной адгезии, которые имеют большое количество гетеродимерных форм, участвующих в функционировании различных сигнальных систем. Благодаря этому интегрины задействованы на каждом этапе развития злокачественного новообразования, в том числе и при метастазировании. Они участвуют в инвазии раковых клеток и передаче онкогенных сигналов на рецепторы факторов роста. Кроме того, интегрины определяют локализацию будущих метастазов и способствуют продолжительной миграции циркулирующих опухолевых клеток в системном кровотоке [31]. Для большинства солидных опухолей метастазиро-вание начинается с разрушения базальной мембраны раковыми клетками. Этот процесс требует протеолити-ческих ферментов матричных металлопротеиназ, концентрация которых увеличивается под воздействием интегрин-опосредованных сигналов [40]. Инвазивные карциномы проникают в строму и мигрируют в окружающую ткань в виде отдельных клеток или в виде клеточных кластеров с помощью множества различных интегрин-зависимых механизмов. Фибробласты после взаимодействия с интегриновыми рецепторами преобразуют внеклеточный матрикс [41], депонируют фибронектин [42, 43], регулируют его компактизацию и укладку [44, 45], что в совокупности создаёт условия для миграции опухолевых клеток. Интегрины занимают центральное место в процессе клеточной миграции. Они участвуют в перестройках межклеточных контактов, ремоделируют актин и образуют мембранные выпячивания [46]. Особый интерес представляют гетеродимеры интегрина а5р1 и аур3, которые при связывании с фибронектином вызывают разнонаправленные изменения в клеточной подвижности. Было обнаружено, что увеличение экспрессии гена а^рЗ относительно экспрессии гена а5р1, инициирует направленную миграцию клеток в двухмерном пространстве, тогда как повышенная экспрессия гена а5р1 увеличивает инвазию в трехмерных моделях [47, 48]. Имеются данные об инте-грин-опосредованной миграции клеток, связанной с экзо-сомной транспортировкой интегринов в будущие очаги метастазирования. Было показано, что опухолевые инте-грины абр1 и абр4 направляются в составе мембранных пузырьков в паренхиму легких, а интегрин аур5 транспортируется в печень. При достижении конечного органа или участка ткани экзосомы создают оптимальные условия для развития метастазирования, вызывая активацию генов специфических компонентов внеклеточного матрикса (в фибробластах легких наблюдается повышенный синтез ламинина и фосфорилирование SRC, а в гепатоцитах увеличивается концентрация фибронектина) и провоспа-лительного белка S100. Перестройка экстрацеллюлярного матрикса может происходить и в отсутствие связывания интегрина со своим лигандом: неструктурные белки матрикса, такие как галектин 3 и ангиогенный CYR61, активируют интегриновый рецептор. Интегрины опухолевых и эндотелиальных клеток участвуют также в таком важном этапе метастазирования, как экстравазация [49-52]. Иммуноглобулины Иммуноглобулины - самое большое семейство трансмембранных рецепторов, включающее в себя свыше 750 различных белков. Они состоят из трех доменов и их принцип построения аналогичен таковым у других типов молекул адгезии [8, 53]. Особенностью иммуноглобулинов является отсутствие в их структуре металлсвязывающего центра. Все члены иммуноглобулинового суперсемейства имеют иммуноглобулиноподобные домены, которые построены из многослойной структуры, включающей в себя антипараллельные р-складчатые листы [53]. Внеклеточный домен соединен с плазмолем-мой посредством гликофосфатидилинозитольных связей, взаимодействует с веществами экстрацеллюлярного матрикса и рецепторами других клеток. Внутриклеточный домен иммуноглобулинов, как и у всех типов молекул адгезии, взаимодействует с элементами актинового цитоскелета и кортикальным слоем. Среди членов семейства Гены & Клетки, том XV, № 4, 2020 30 ОБЗОРЫ иммуноглобулиновых рецепторов имеются различные белки, например белки комплексов гистосовместимости I и II типов, белки Т-клеточного рецепторного аппарата, вирусные рецепторы и другие гликопротеины клеточной мембраны [8]. При развитии метастазирования наибольший интерес представляют молекулы MCAM, L1CAM, NCAM, ALCAM, ICAM-1 и PECAM-1 [8]. Иммуноглобулины участвуют в формировании огромного количества межклеточных связей, тем не менее, роль и значимость этих молекул при развитии метастатического процесса изучена недостаточно. Это связано как со сложностью идентификации конкретных иммуноглобулиновых белков из всего суперсемейства, так и с большим количеством иммуноглобулин-зависимых сигнальных систем, перекрещивающихся между собой [8, 53]. Внеклеточные взаимодействия иммуноглобулинов приводят к передаче сигналов в цитоплазму клетки, что позволяет данным белкам участвовать не только в нормальных физиологических процессах, но и в патологических, например, в опухолевых [8, 53]. Иммуноглобулины активно участвуют в обеспечении коллективной миграции опухолевых клеток. Имеются сведения, что при меланоме и колоректальном раке [1 3] опухолевые клетки сохраняют частичную клеточную адгезию за счет функционирования молекул IgSF (NCAM, MCAM, ALCAM, L1CAM) и связанных с ними сигнальных систем. Активация данных белков происходит после разрушения внутриклеточной популяции Е-кадгериновых связей [54]. Иммуноглобулины задействованы в формировании резистентности раковых клеток к проапоптозным сигналам. Было показано, что лишь 40% клеток при злокачественной трансформации избегают апоптотической гибели посредством потери экспрессии гена tp53. Другие 60% клеток подвергаются атипичным перестройкам вследствие аберрантного синтеза иммуноглобулиновых молекул, ответственных за обеспечение антиапоптоти-ческих сигналов. Было обнаружено, что функциональная блокировка NCAM в опухолевых клетках может приводить к апоптотической гибели [55]. Приобретение клетками устойчивости к апоптозу способствует развитию опухолевого процесса, но для появления метастазов необходим такой важный процесс, как ангиогенез. Дисбаланс между про- и анти-ангиогенными молекулами вызывает патологическое развитие сосудов [56]. Гипоксия является одним из свойств солидных опухолей. Снижение уровня кислорода в клетке приводит к накоплению белка HIF-1, который инициирует транскрипцию VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и увеличивает синтез одноименного белка [57, 58]. После этого VEGF стимулирует выработку и регулирует функцию представителей IgSF (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1) в эндотелиоцитах [59, 60]. Так, ICAM-1 участвует в адгезии лейкоцитов к эндотелию и инициирует процесс их миграции. При активации клеток эндотелия концентрация этих молекул быстро увеличивается. В клетках эндотелия они являются поверхностными лигандами для интегринов [61]. Получены данные о том, что VCAM-1 выполняет аналогичную ICAM-1 функцию [62], а PECAM-1 регулирует адгезию к эндотелию и миграцию через имитацию эндотелиальных межклеточных контактов [63]. Иммуноглобулиновые белки могут увеличивать экспрессию генов матричных металлопротеиназ (ММП) [64], которые участвуют в деградации экстрацеллюлярного матрикса, что характерно для начальных этапов опухолевой инвазии и метастазирования. Повышение уровней MM^2 и MM^9 свойственно развитию большинства злокачественных новообразований и связанных с ними метастазов [65]. Имеются данные о корреляции между повышенной концентрацией ММП-2 при меланоме и возросшими концентрациями MCAM, NCAM. MCAM регулирует синтез ДНК-связывающего ингибиторного белка ID1 , а ID1 в свою очередь контролирует транскрипцию MM^2. Проинвазивная функция NCAM осуществляется за счет стимуляции сигнальных путей циклической аденозинмонофосфатной (цАМФ) протеинкиназы (PKA) и PI3K/AKT, которые перекрещиваются на транскрипционном факторе CREB и увеличивают уровень MMП2. Интерес представляет тот факт, что активация CREB усиливает выработку MCAM [66]. Такое явление позволяет предположить, что MCAM в иерархической структуре мессенджеров располагается ниже NCAM [8]. Селектины Селектины - молекулы сосудистой адгезии, опосредующие физиологические реакции воспаления, иммунитета и гомеостаза. Эти белки способствуют взаимодействию опухолевых клеток и компонентов крови (тромбоцитов, эндотелиальных клеток и лейкоцитов) во время прогрессирования рака. Селектины представляют собой молекулы, связывающие углеводы, которые соединяются с сиалированными и фукозилированными гликановыми структурами. Было показано, что усиленное метастазирование коррелирует с повышенной концентрацией лиганда селектина на опухолевых клетках [67]. Селектины - семейство белковых молекул, состоящее из трёх белков, которые синтезируются клетками костного мозга и клетками эндотелия: L-селектина, образующегося в лейкоцитах, E-селектина, вырабатываемого эндотелиальными клетками, и P-селектина, синтезируемого в тромбоцитах и эндотелиальных клетках. Все селектины имеют похожую структуру, состоящую из аминоконцевого лектинового домена, одного EGF-подобного домена, нескольких консенсусных повторов, одного трансмембранного домена и карбоксиконцевого цитоплазматического домена [68, 69]. Главная функция селектинов - привлечение и отбор лейкоцитов в места воспаления или в лимфоидные ткани. Также селектины участвуют в передаче сигналов между внутриклеточными компонентами и внеклеточными молекулами [70, 71]. Есть информация о том, что все представители селек-тинов способствуют метастазированию посредством рекрутирования миелоидных клеток [67]. P-селектин опосредует адгезию тромбоцитов и опухолевых клеток, L-селектин облегчает привлечение клеток, происходящих из миелоидных клеток, и вместе с E-селектином способствует эффективной экстравазации злокачественных клеток. Важно отметить, что селектинам требуются определенные углеводы в качестве вспомогательных факторов, в том числе Р-селектин-гликопротеиновый лиганд-1 (PSGL-1), сиалированные олигосахариды сиалил-Льюис a (sLe a) и x (sLe x) [72]. Клинические и экспериментальные данные доказывают, что повышенные уровни sLe x и sLe a связаны с плохим прогнозом из-за усиления метастазирования в ряде типов опухолей, таких как рак толстой кишки, желудка, предстательной железы, почки, поджелудочной железы и легких [72, 73]. На начальных этапах рекрутирования лейкоцитов L-селектины, вырабатываемые преимущественно Т-лимфоцитами, вместе с Р- и Е-селектинами эндотелиальных клеток взаимодействуют с эндотелиальными и лейкоцитарными углеводными лигандами соответственно. При первичной адгезии экспрессия генов членов суперсемейства IgSF (ICAM, CAM 1, VCAM-1) и генов интегринов повышается для более прочного прикрепления опухолевых Гены & Клетки, том XV, № 4, 2020 ОБЗОРЫ 31 клеток к эндотелию и передачи внеклеточных сигналов во время трансэндотелиальной миграции. После образования стабильных межклеточных связей, интегрины Р1, Р4 и представители суперсемейства IgSF активируются для дальнейшего укрепления первичных связей между опухолевой и эндотелиальной клетками посредством селектинов и увеличения колонизации здоровой ткани [72, 73]. Повышенная концентрация лиганда селектина на опухолевых клетках связана с прогрессированием рака и обеспечивает контакт с компонентами крови (тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелием), особенно во время метастатической диссеминации [70, 73]. Зависимый от селектина рекрутинг лейкоцитов в опухолевые участки стимулирует метастазирование на стадиях инвазии, диссеминации, экстравазации и образования метастатической ниши. Индуцированная опухолью активация клеток эндотелия во время метастазирования усиливает выработку лиганда селектина, которая способствует L-селектин-зависимому рекрутингу клеток, происходящих из миелоидных клеток CD11b+ [74]. Хоуминговые рецепторы лейкоцитов Хоуминговые рецепторы лейкоцитов относятся к трансмембранным гликопротеинам. По сравнению с другими молекулами клеточной адгезии роль и значимость этих белков в процессах метастазирования является наименее изученной. Среди белков этого семейства наиболее полно охарактеризован белок CD44 (синонимы: Pgp-1, Ly-24, Hermes, рецептор хоуминга лимфоцитов, H-CAm, HUTCH-1), который является неспецифической молекулой адгезии, представителем семейства трансмембранных гликопротеинов. Ген, кодирующий белок CD44, содержит более 20 экзонов, в результате альтернативного сплайсинга экспрессируются многие его изоформы. Внеклеточный домен CD44 взаимодействует с гиа-луроновой кислотой, остеопонином, фибронектином, коллагеном и ламинином. Трансмембранный домен обеспечивает хоуминг лимфоцитов. Внутриклеточный домен взаимодействует с актиновыми филаментами цитоскелета посредством белков анкирина или ERM (ezrin-radixin-moesin) и обеспечивает передачу сигналов регуляции клеточного цикла [75, 76]. Было показано, что повышение уровня экспрессии гена CD44 обеспечивает инвазивный потенциал опухоли [75, 76], а гиперэкспрессия CD44 является независимым неблагоприятным фактором прогноза несветлоклеточного почечноклеточного рака [6]. Заключение Проведено обобщение имеющихся в научной литературе данных о роли молекул клеточной адгезии в нарушениях межклеточных взаимодействий при развитии метастазирования. Молекулы адгезивных белков участвуют в активации множества проонкогенных сигналов, которые в результате кумулятивного эффекта ряда факторов могут способствовать приобретению клетками инвазивных и миграционных свойств. Определена роль кадгеринов-E-кадгерина (эпителиального), P-кадгерина (плацентарного), N-кадгерина (нейронального) и VE-кадгерина (сосудистого эндотелиального) - в нарушении межклеточных контактов. Е-кадгерин оказался самым перспективным для дальнейшего исследования процессов метастазирования. В процессах клеточной миграции центральное место занимают интегриновые системы, среди которых наибольшее прогностическое значение имеют гетеродимеры а5р1 и аvp3. В межклеточных взаимодействиях в канцерогенезе значительный интерес представляют молекулы иммуноглобулинов MCAM, L1CAM, NCAM, ALCAM, ICAM-1 и PECAM-1, участвующие в передаче сигналов в цитоплазму клеток. P-, L-, E-селектины, рекрутирующие клетки крови в места воспаления или в лимфоидные ткани и способствующие экстравазации опухолевых клеток, могут быть использованы в качестве маркеров прогрессирования злокачественных неоплазм. Для определения инвазивного потенциала опухоли перспективен анализ хоуминговых рецепторов лейкоцитов.

About the authors

N. N Shevlyuk

Orenburg State Medical University

L. V Khalikova

Bashkir State Medical University

A. A Khalikov

Bashkir State Medical University

M. R Bakeev

Bashkir State Medical University

D. O Lipatov

Bashkir State Medical University

R. N Mustafin

Bashkir State Medical University

References

Supplementary files