Pluripotent hematopoietic stem cells and expression of myeloid markers - search for the site of leukemic transformation

Full Text

Исследования последних лет продемонстрировали, что сигналом к началу лейкемии могут являться мутации в нормальных гемопоэтических стволовых клетках [ГСК] [1, 2, 5]. От пациентов с острой миелобластной лейкемией [ОМЛ] были выделены лейкемические стволовые клетки [ЛСК, лейкемия-инициирующие клетки] с таким же фенотипом [CD34'/CD38 ] и характеристиками, как и у нормальных ГСК [3-5].Таким образом, теория лейкемогенеза из нормальных гемопоэтических клеток через ЛСК становится общепринятой. Однако остаётся неизвестным точный сайт лейкемической трансформации в гемопоэтическом иерархическом дереве. Это могут быть как плюрипотентные ГСК, способные к самообновлению, так и более коммитированные клетки, например, общий миелоидный или лимфоидный предшественник [5].

Общепринятым считается тот факт, что ГСК человека не несут маркеров дифференцированных клеток крови. Однако в недавних работах была показана транскрипция генов миелоидной дифференцировки в мышиных ГСК [6, 7]. Эти данные были подтверждены и in vivo [8-10]. Кроме того, известно, что с возрастом значительно увеличивается вероятность и число случаев ОМЛ [11, 12] в отличие от лимфолейкозов. Возможно, это связано с возрастным увеличением количества «миелоидных ГСК» и накоплением мутаций этих клеток [8, 11, 12]. Отсюда возникла гипотеза о «миелоидных ГСК» или общем миелоидном предшественнике как сайте лейкемической трансформации. Если такая гипотеза верна, то это позволит селективно воздействовать именно на лейкемические миелоидные ГСК, сохраняя при этом нормальные ГСК [5].

В недавней работе, опубликованной в Blood, исследователи показали сходство экспрессии маркёров миелоидной дифференцировки в человеческих ГСК и в клетках, инициирующих лейкемию.

В результате экспериментов исследовательской группе удалось показать, что большинство lin/CD34'/CD38 ГСК пуповинной крови и нормального костного мозга человека также экспрессирует миелоидные маркеры - CD33, CD13, CD123. Они способны заселять костный мозг NCD/SCID мышей и известны как SСІС-репопулирующие [13]. Эти ГСК были отсортированы по экспрессии CD33. Только у двух животных из пяти, которым была сделана пересадка CD33 фракции, был показан мультилинейный энграфтмент. При трансплантации CD33⁺ фракции приживление наблюдали в 16 из 17 случаев. Кроме того, была показана способность к самообновлению [самовоспроизведению] у CD33⁺ ГСК после серийных трансплантаций.

При исследовании экспрессии CD13 и CD33 клетками МЛ использовалась мононуклеарная фракция периферической крови пациентов. В аналогичных экспериментах был показан значительно больший процент энграфтмента CD33⁺ клеток, по сравнению с CD33.

Возможная схема извращенного гемопоэза при развитии миелотрансформации:

ПГСК - гемопоэтическая плюрипотентная стволовая клетка; ЛСК - стволовая клетка лейкоза;

ПиГСК - лимфоцитарная гематопоэтическая стволовая клетка; МиГСК - миелоидная гемопоэтическая стволовая клетка;

ОМКП - общая миелоидная клетка-предшественник;

ОПКП - общая лимфоидная клетка-предшественник;

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

Кроме того, было показано, что антитела к CD33+ ингибируют приживление как лейкемических, так и нормальных ГСК.

Эта работа ещё раз подтверждает гипотезу о возможном происхождении клеток лейкемии из нормальных ГСК через ЛСК. Исследователи выдвигают гипотезу о lіп^- / CD34⁺/CD38^- /CD33⁺ ГСК как сайте лейкемической трансформации при развитии СМЛ.

Исследование меняет и некоторые представления о процессе дифференцировки ГСК. lin^_/CD34⁺/CD38^_/ CD33⁺ ГСК ещё не общие миелоидные предшественники, поскольку способны давать мультилинейное кроветворение и самообновляться, но и более «продвинутая» стадия дифференцировки плюрипотентных ГСК. Авторы провели первые эксперименты in vivo для функционального описания CD33⁺ клеток из гемопоэтических источников, показали их способность к репопуляции костного мозга и самообновлению.

В статье обсуждается вопрос о происхождении клеток острой миелоидной лейкемии. На данный момент присутствуют две точки зрения - эти клетки происходят от коммитированного миелоидного предшественника, который приобрел способность к самообновлению, или это перерождение происходит внутри ветви миелоидной дифференцировки. По данным этого исследования, CD34'/CD38 /CD123'/ CD33⁺/CD13⁺ популяция присутствует как в клетках лейкемии, так и в нормальных ГСК, а значит, существует вероятность возникновения клеток СМЛ из этих нормальных ГСК.

Работа имеет также большое клиническое значение, поскольку именно клетки, несущие миелоидные маркеры, являются мишенями в новейших методах лечения СМЛ. Эти способы лечения могут быть направлены на элиминацию CD33⁺ клеток лейкемии, не затрагивая нормальных ГСК. Однако, если нормальные ГСК тоже экспрессируют CD33, то они также являются мишенью терапии [например, с помощью антител против CD33 антигена, конъюгированных с цитотоксическим агентом], что может быть причиной длительной цитопении и недостаточной эффективности лечения [14].

About the authors

V. S. Melikhova

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Possible scheme of perverted hematopoiesis in the development of myelotransformation

Download (101KB)

Indexing metadata