Targeted radionuclide therapy: current status and prospects

Full Text

Введение Основными методами лечения пациентов со злокачественными опухолями в клинической практике сегодняшнего дня по-прежнему остаются хирургическое воздействие, химио- и радиотерапия. В последние несколько десятилетий был достигнут существенный прогресс в области изучения опухолей: исследованы механизмы трансформации клеток, сигнальные каскады, антигены, причины резистентности к терапевтическому воздействию, нестабильность генома и т. п. [1-10]. Накопленные фундаментальные знания позволили по-новому взглянуть на проблему диагностики и лечения, что привело к созданию принципиально нового подхода - направленной радионуклидной терапии [11, 12]. В ее основе лежит принцип использования высокоаффинных молекул (антитела, пептиды и др. ) в качестве переносчиков радиоактивных изотопов к опухолевой клетке [13-15]. Особенности направленной радионуклидной терапии Метод направленной радионуклидной терапии основан на селективном накоплении фармпрепарата, содержащего радиоактивный изотоп, только e-mail: S_makariy@rambler.ru One of the intensively developing approaches to the treatment of oncologic diseases is directed (targeted) radionuclide therapy. Radionuclide therapy avoids the side effects associated with external beam therapy. Furthermore, it is possible to combine the processes instrumental diagnostics and radiotherapy (theranostics), which leads to personalize the treatment regimen for each individual patient. in this review, we discuss the fundamentals of targeted radionuclide therapy, including the characteristics of the radionuclides and biomolecular targeting moieties information on the targeted radionuclide therapy drugs for approved for clinical use is provided. Prospects and limitations of the targeted radionuclide therapy and their implementation in clinical practice are discussed Keywords: targeted radionuclide therapy, targeted drugs, radioimmunotherapy, tumour cells, oncological diseases в тканях опухолевого очага. Направленная радионуклидная терапия должна напрямую влиять только на опухолевые клетки и не оказывать воздействия на нормальные клетки Данное условие дает возможность создать фармпрепарат с большим, а в идеальном случае - с бесконечно большим терапевтическим индексом, что позволит получить высокую эффективность при минимальных побочных эффектах. На практике, этот идеальный случай фактически невозможен, потому что небольшое повреждение нормальных тканей, так или иначе, происходит в процессе «подлета к цели», за счет «эффекта свидетеля» и катаболизма фармпрепарата, сопровождающегося освобождением радиоизотопа [16]. Применение направленной радионуклидной терапии отличается удобством для пациента После введения фармпрепарата (в течение нескольких минут), он несколько дней воздействуют на опухоль, пациент в течение этого времени не должен проходить дополнительных процедур [17]. Создание фармпрепарата с пролонгированным действием и высоким терапевтическим индексом требует подбора радиоизотопа и платформы для его доставки в опухоль Гены & Клетки Том X, № 1, 2015 24 ОБЗОРЫ Выбор радиоизотопа Очевидно, что радиоизотопы, использующиеся в направленной терапии, должны отвечать нескольким характеристикам: 1 При радиоактивном распаде радиоизотопы должны наносить опухолевой клетке существенные повреждения Наиболее эффективными для терапии являются радиоизотопы, излучающие а-, ß-частицы или электроны Оже, так как данные излучения имеют наибольшую относительную биологическую эффективность, то есть при той же дозе наносят больший урон биологическим системам по сравнению с ионизирующими электромагнитными излучениями (рентгеновское и у-излучения) [18]. Линейная передача энергии для а-частиц составляет ~80 КэВ/мкм, а для ß-частиц 0,2-2,0 КэВ/мкм [19]. а-частицы могут нанести необратимые повреждения ДНК и индуцировать клеточную гибель при проходе через сечение ядра 2-3 треков, тогда как для ß-частиц необходимо 102-103 треков. Энергия ß-частиц имеет большее влияние на эффективность терапии, в зависимости от этого показателя различные радионуклиды могут быть использованы для лечения различных заболеваний Так, для лечения онкогема-тологических заболеваний предпочтительно иметь низкую энергию частиц, в то время как использование ß-частиц с высокой энергией предпочтительно для терапии солидных опухолей [20]. 2 Выбор типа излучения зависит от размера опухоли, неоднородности опухоли, в том числе степени неоднородности распределения радионуклидов, фармакокинетики и других факторов [21]. Пробег ß-частиц в тканях иногда достигает более чем десятка миллиметров, поэтому их целесообразно использовать для относительно больших опухолей Пробег а-частиц в тканях составляет 50-100 мкм, так что они будут наиболее эффективны против небольших новообразований, а также микрометастазов Радионуклиды, излучающие электроны за счет эффекта Оже, как правило, эффективны только тогда, когда несущие их молекулы могут проникать через клеточную мембрану и достигать ядра (например, препаратом 111In-0ctreotide). 3 Период полураспада радиоизотопа должен быть согласован с фармакокинетикой молекулы переносчика in vivo. То есть период полураспада должен быть больше, чем время, необходимое для приготовления фармпрепарата, его введения и локализации в опухоли, но не значительно. Оптимальное значение периода полураспада для изотопов, использующихся в радионуклидной терапии, составляет от 6 ч до 7 дней [22]. Исключением, пожалуй, является только изотоп 89Sr с периодом полураспада 50 сут. [23]. 4 Изотопы, используемые для направленной радионуклидной терапии, должны характеризоваться высоким классом химической чистоты и быть свободными от следовых примесей сопутствующих элементов и металлов. Примеси металлов существенным образом мешают в процессе «пометки» молекул переносчиков металлическими радионуклидами 5 Если вместе с терапией параллельно проводится диагностика, то для проведения визуализированных дозиметрических оценок и мониторинга ответа на терапию эффективно использовать изотопы с у-эмиссией. В идеале у-излучение должно быть низкой энергии (оптимальное значение 140 КэВ), чтобы обеспечить эффективную работу гамма-каме ры и свести к минимуму негативное воздействие на нормальные ткани [24] 6 Важным качеством является способность изотопа связываться с большим количеством молекул-носителей разных химических классов. Получившийся фармпрепарат должен быть стабильным, как в условиях кратковременного хранения, так и в условиях контакта с биологическими жидкостями. 7. Крупномасштабное производство изотопов для направленной радионуклидной терапии должно осуществляться экономически эффективным образом Крайне дорогие изотопы, пусть и обладающие привлекательными характеристиками, будет трудно использовать в практике широкомасштабно. Основные характеристики изотопов, наиболее часто используемых сегодня в направленной радионуклидной терапии, представлены в табл 1, с более подробным описанием изотопов можно ознакомиться в работе [19]. В 90% случаев применения направленной радионуклидной терапии в клинике используются изотопы 131I и 90Y. Данные изотопы являются стандартом, с которым сравнивают все другие радионуклиды [25]. 131I и 90Y применяют в Таблица 1. Изотопы, используемые при направленной радионуклидной терапии Изотоп T1/2, 4 E , МэВ (*) max’ ' ' 1241 100,1 ß - 1,6 (~90%); 2,2 (~10%) 1311 192,0 ß - 0,7 (89%); у - 0,4 (82%); ß/Y** = 1 86Y 14,7 ß - 1,2(~90%); 1,6 (~10%) 90Y 64,8 ß - 2,2 (100%) 177Lu 160,8 ß - 0,5 (100%) 188Re 17,0 ß - 2,0 (100%) 64Cu 12,7 ß - 0,6 (100%) 67Cu 61,9 ß - 0,4 (100%) 89Zr 78,0 ß - 0,9 (100%) 212Pb 10,6 ß - 0,6 (~80%); y - 0,2 (44%); 0,08 (18%) 212Bi 1,0 а - 6,0 (100%); ß - 2,0 (100%); а/Ь**=0,67 213Bi 0,7 а - 5,8 (97%); ß - 1,4 (100%); а^**=0,02 211At 432,1 а - 5,9 (42) 225Ac 240,2 а - 5,7 (100%) 223Ra 273,6 а - 5,7 (100%) 149Tb 4,1 а - 4,0 (~80%) 226Th 0,5 а - 6,3 (~50%) 227Th 448,8 а - 6,0 (48%) й - доля квантов с указанной энергией от общего количества квантов этого типа, испускаемого данным изотопом. ** - отношения количества квантов одного типа излучений к количеству квантов излучения другого типа. Гены & Клетки Том X, № 1, 2015 ОБЗОРЫ 25 направленной радионуклидной терапии, благодаря подходящим эмиссионным характеристикам, простоте получения и химическим свойствам, которые позволяют просто и стабильно присоединять изотопы к молекулам-переносчикам. Существует большое количество опубликованных работ, описывающих эффективность этих изотопов в лечении как гематологических, так, хотя и реже, солидных злокачественных новообразований. Изотоп 131i является относительно дешевым, может использоваться как для визуализации, так и для терапии и имеет многолетний успешный опыт применения в лечении ряда злокачественных опухолей, включая рак щитовидной железы. Минусом применения 131i является появление 131Ьтирозина и связанного с белками 131i в кровеносном русле пациентов, данная ситуация особенно остро проявляется при быстрой биодеградации молекул-переносчиков 131i в процессах эндоцитоза опухолевыми клетками [26]. Кроме того, у-лучи, испускаемые 131i, могут представлять радиационную опасность для членов семьи пациента и медицинского персонала При введении пациенту больших доз фармпрепарата, содержащего 131i, в некоторых случаях необходимо производить госпитализацию и изоляцию больного. Изотоп 90Y является разумной альтернативой изотопу 131i для терапевтических целей. Плюсом является, то что, ионизирующее излучение практически не покидает организм пациента, а на медперсонал и членов семьи ложится гораздо меньшая радиационная нагрузка, по сравнению с 131i. К тому же, 90Y имеет более короткий период полураспада, почти в два раза большую энергию ß-частиц и в меньшей степени покидает опухолевые клетки. К минусам можно отнести относительно высокую цену [27]. С попытками применения в направленной радионуклидной терапии ряда не упомянутых в данной статье изотопов можно ознакомиться в обзорах [28, 29] Выбор молекулы-переносчика Очевидно, что молекулы-переносчики, использующиеся в направленной терапии, также должны соответствовать нескольким характеристикам. 1. Молекула-переносчик должна обладать высоким сродством и специфичностью по отношению к мишени 2. Молекула-переносчик не должна быть токсичной или иммуногенной, желательный показатель ЛД50 _ не менее 1,5 г на кг массы тела. 3 Молекула-переносчик не должна быть устойчива к авторадиолизу, хорошо сохраняться, как в условиях хранения, так и в условиях контакта с биологическими жидкостями. Известно, что при радиолизе образуются активные формы кислорода, которые приводят к таким опасными для жизнедеятельности клеток процессам, как перекисное окисление липидов, окислительная модификация белков и нуклеиновых кислот [30] Активные формы кислорода могут образовываться также под действием тепла, света, ИК-излучения и т. д. [31-34] Окислительная модификация белков может быть связана с образование долгоживущих радикалов белка, которые так же могут повреждать структуру различных биополимеров [35-37]. Окислительные повреждения ДНК тесно связаны с процессами мутагенеза, канцерогенеза, старения и ряда связанных с ними болезней пожилого возраста [38]. 4. Получение молекул-переносчиков достаточной химической чистоты должно быть достаточно простым и экономически эффективным. 5 Молекула-переносчик должна быть способна связываться с большим количеством радиоизотопов Специфические химические модификации должны преимущественно включать наименьшее количество реакций Основными переносчиками радионуклидов при терапии являются антитела и пептиды, хотя были попытки использовать в качестве транспортных агентов липосомы и такие молекулы, как бисфосфонаты и декстран и т. д. [39]. Благодаря высокой специфичности моноклональные антитела и их фрагменты являются одними из лучших молекул-переносчиков для направленной радионуклидной терапии [40]. В большинстве злокачественных новообразований наблюдается оверэкспрессия некоторых антигенов, характерных только для опухоли, в связи с этим изготовление с помощью гибридомной технологии нужного антитела является вполне решаемой задачей Антитела с радиоизотопами можно связывать как прямым методом, так и с помощью бифункционального хелатирующего агента Несмотря на крайне существенные преимущества, очевидными недостатками использования антител являются их размеры, например, самый малый иммуноглобулин G (igG) имеет массу 150 кДа и медленную, по сравнению с пептидами, кинетику [41]. Альтернативой антителам могут быть участки молекул иммуноглобулинов, которые связывают антиген, например Fab, F(ab’)2, и Fv-фрагменты антител [42]. Чрезмерная экспрессия многих пептидных рецепторов на опухолевых клетках человека по сравнению с нормальными тканями делает аналоги сигнальных пептидов эффективными молекулами-переносчиками для направленной радионуклидной терапии. Наиболее часто пептиды-переносчики используют при терапии нейроэндокринных опухолей (в основном это аналоги соматостати-на [43]), а также при терапии рака прямой кишки (пептиды к антигенам EphA2, RNF43-721, ABT-737) [44] Кроме антител и пептидов, в истории радионуклидной терапии были попытки использовать и другие транспортные агенты. Так, липосомы могут быть переносчиками радионуклидов в лечении опухолей с высокой васкуляризацией, в основном, опухолей печени и селезенки Перенос может осуществляться как во внутриполостном пространстве липосомы, так и между слоями [45]. Такие полимеры как декстран, хитозан, PLA/PGLA и т. д. , имеют сходный по принципу переноса с липосомами механизм действия и могут использоваться в направленной радионуклидной терапии опухолей с высокой васкуляризацией [45]. Декстран представляет собой разветвленный полисахарид, мономером которого являются молекулы глюкозы Декстран используется для пассивного накопления радионуклидов в васкуляризированных опухолях, так же, как и липосомы, в основном, накапливается в печени и селезенке [40]. Накопление всех перечисленных выше транспортных агентов в опухоли обусловлено повышенной проницаемостью несовершенного сосудистого русла опухоли для объектов нанометрового размера, а также их удержанием в опухоли за счет неразвитого лимфатического оттока В литературе данный эффект получил название «EPR-эффекта», от англ. «enhanced permeability and retention» [46] гены & клетки Том X, № 1, 2015 26 ОБЗОРЫ Для повреждения опухолей костной ткани используются бисфосфонаты, которые являются биологически стабильными аналогами пирофосфатов естественного происхождения Они ингибируют резорбцию костной ткани, препятствуя активации остеокластов, участвуют в формировании костной ткани, стимулируя дифференцировку остеобластов Бисфосфонаты успешно используются для доставки радионуклидов, так как они эффективно связываются с гидроксиапа-титом в местах активного костеобразования, что позволяет им накапливаться в непосредственной близости от опухолей костной ткани [47]. Выбор антигена-мишени опухолевой клетки Выбор оптимального антигена, присутствующего на мембране раковых клеток, имеет решающее значение при терапии и диагностике. Идеальный антиген для направленной радионуклидной терапии должен соответствовать ряду критериев 1 Равномерно экспрессироваться на всей поверхности всех клеток злокачественных опухолей 2 Не экспрессироваться на нормальных клетках 3 Не попадать в кровоток Более подробные правила отбора для клинических нужд антигенов-мишеней опухолевых клеток изложены в недавнем обзоре [41]. В роли антигенов-мишеней обычно выступают макромолекулы, локализованные на поверхности клеточных мембран опухолевых клеток Они легко доступны из крови и внеклеточной жидкости и зачастую включают гематопоэтические кластеры диффе-ренцировки ^D), которые в норме экспрессируются во время созревания кроветворных клеток различных линий. Удобными антигенами-мишенями обычно являются гликопротеины клеточной поверхности (муцины, GPA33, NG2), ферменты (PSMA, CAiX), гликолипид (GD2), стромальные компоненты (FAPa), сигнально-регуляторные белки (интегрины, VEGF-A, фибронектин B) и молекулы сигнальной трансдукции (GFR, EGFR, HER2) [48]. Антигена-мишени, который соответствовал бы всем критериям и был пригоден для направленной радионуклидной терапии в настоящий момент не существует, однако мишени, близкие к идеальным, известны для нескольких типов опухолей Так, для лимфом такими антигенами-мишенями являются CD20 и CD22 [49]. Для острого миелоид-ного лейкоза - CD33 и CD45 [50]. Для солидных опухолей - PSMA [51] и фибронектин B [52]. Для рака толстой и прямой кишки - GPA33 [53]. Направленная радионуклидная терапия гематологических злокачественных новообразований Использование направленной радионуклидной терапии при лечении гематологических злокачественных новообразований является в существенной степени эффективным по ряду причин: 1) многие раковые линии экспрессируют специфические поверхностные клеточные антигены, не встречающиеся в других тканях организма; 2) к этим антигенам в настоящее время доступно большое количество высококачественных антител; 3) лейкозы и лимфо-мы крайне чувствительны к действию ионизирующей радиации [54]. Кроме того, доступность технологии трансплантации клеток костного мозга позволяет увеличить при необходимости дозу облучения Это особенно существенно, при применении технологии аутотрансплантации SCR, когда до получения высокой дозы радиации у пациента производится отбор собственных гемопоэтических стволовых клеток, которыми после курса терапии восстанавливают его значительно оскудевший гемопоэз В клинике при направленной радионуклидной терапии опухолей кроветворной системы зачастую применяются антитела к антигену CD20, на основе этих антител производился коньюгат с изотопами 131i или 90Y. Суммарная эффективность терапии такими фармпрепаратами достаточно высока, около 60-80%, частота полной ремиссии - 15-40%. Медиана длительности полной ремиссии при такой направленной радионуклидной терапии около 1-2 лет, в 15-20% случаев наблюдается устойчивая ремиссия, длительность которой бывает вплоть до 10 лет и более [25]. Также в направленной радионуклидной терапии опухолей кроветворной системы применяются антитела к антигенам CD33, CD45 и CD66 [55]. Перспективными с точки зрения доклинических и клинических исследований являются антигены СD5 для терапии хронического лимфоцитарного лейкоза [56], CD30 и ферритин для терапии ходжинских лимфом [57], CD25 для терапии острых Т-клеточных лейкозов и лимфом [58] Направленная радионуклидная терапия солидных злокачественных новообразований Клиническая эффективность классической направленной радионуклидной терапии солидных злокачественных новообразований в настоящее время остается не высокой Данное обстоятельство связано с тем, что клетки солидных опухолей крайне устойчивы к действию ионизирующей радиации и пространственно мало доступны для больших молекул, таких как антитела. Для решения этой проблемы в настоящее время применяют многоэтапную направленную радионуклидную терапию Так, в клинической практике при направленной радионуклидной терапии метастазов колоректальной карциномы в печени применялись антитела к антигену СЕА, на основе этих антител производился коньюгат с изотопами 131i. Медиана длительности полной ремиссии при этом составила 18 мес , а медиана выживаемости при такой направленной радионуклидной терапии составляла около 68 мес [59] Другим позитивным примером клинического применения направленной радионуклидной терапии является лечение кастрационно резистентного рака предстательной железы, применялись антитела к антигену PSMA, на основе этих антител производился коньюгат с изотопами 177Lu. Медиана выживаемости при такой направленной радионуклидной терапии увеличилась на 10 мес. [60]. При терапии меланомы 4 стадии применялись антитела к антигену NG2, радиоизотоп 213Bi. Показано, что у 50% наблюдалось длительное стабильное протекание болезни, у 14% наблюдалась частичная ремиссия [61]. При терапии метастазирующей меланомы применялись антитела к антигену NG2 с радиоизотопом 213Bi, медиана выживаемости при такой направленной радионуклидной терапии увеличилась на 9 мес [62] Эффективным при направленной радионуклидной терапии солидных нейроэндокринных злокачественных новообразований является использование Гены & Клетки Том X, № 1, 2015 ОБЗОРЫ 27 селективных пептидов Так, в клинике при направленной радионуклидной терапии опухоли поджелудочной железы применяется пептид DOTATATE, аналог соматостатина, коньюгированный изотопом 177Lu. В течение 20 мес. у 12% пациентов наблюдалась полная ремиссия, еще у 27% частичная ремиссия, у 46% пациентов наблюдалось стабильное без осложнений течение болезни [63] При применении пептида DOTATOC с изотопом 90Y при опухоли поджелудочной железы, у 4% пациентов наблюдалась полная ремиссия, еще у 23% частичная ремиссия, у 62% пациентов наблюдалось стабильное без осложнений течение болезни [64]. Использование аналогичного фармпрепарата при терапии гастроней-ропанкреатических опухолей привело к следующим результатам, у 5% пациентов наблюдалась полная ремиссия, еще у 18% частичная ремиссия, у 69% пациентов наблюдалось стабильное без осложнений течение болезни [65] В целом с прогрессом, достигнутым в радиотерапии опухолей с помощью пептидов, можно более детально познакомиться в обзорах [66-68]. Имеющиеся коммерческие фармпрепараты для направленной радионуклидной терапии В настоящее время в клиническую практику транслировано несколько фармакологических препаратов для направленной радионуклидной терапии опухолей (табл. 2). Большинство из них в качестве радиоизотопа содержат 90Y или 131I. В основном они эффективны в отношеннии гематологических злокачественных новообразований Большинство препаратов имеют крайне высокую цену; иногда неконкурентную цену, некоторые, как например Bexxar (выпускался 2003-2014 гг. ), даже закончили выпускать в связи с экономическими причинами Таблица 2. Коммерческие препараты таргетной радионуклидной терапии Коммерческое название (альтернативное название) Антиген/ радионуклид Целевые опухоли Фаза клинических исследований Ссылка Zevalin (90Y-ibritumomab tiuxetan) CD20 / 90Y Неходжкинская лимфома Испытания завершены, одобрен FDA 66 Lymphocide (Epratuzumab) CD22 / 90Y Неходжкинская лимфома, в-клеточная неходжкинская лимфома и хроническая лимфоцитарная лейкемия III 67 Labetuzumab (CEA-Cide) CEA / 90Y или 131I Рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак III 69, 70 Theragin (Pemtumomab) PEM / 90Y Рак яичника, рак желудка III 68 PAM4 (90Y-clivatuzumab tetraxetan) MUC1 / 90Y Аденокарцинома поджелудочной железы III Bexxar (131I-tositumomab) CD20 / 131I Неходжкинская лимфома Одобрен FDA, выпуск прекращен 71 Oncolym (131I-Lym 1) HLA-DR10 / 131I Неходжкинская лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз III 72, 73 Cotara (131I-chTNT-1/B) DNA / 131I Глиобластома, астроцитома III 74 Licartin (131I-metuximab) Hab18G\ CD147 / 131I Гепатоцеллюлярная карцинома II 75 Radretumab (131I-L19) Fibronectin / 131I Немелкоклеточный рак легкого, меланомы, опухоли головы и шеи II 76 Гены & Клетки Том X, № 1, 2015 28 ОБЗОРЫ Заключение В настоящее время в направленной радионуклидной терапии достигнут существенный прогресс, который стал возможен благодаря развитию молекулярной и клеточной биологии, иммунологии, радиационной и медицинской биофизики, ядерной физики, химической технологии и прочих смежных наук. Сегодня выявлено и охарактеризовано большое количество антигенов опухолевых клеток, пригодных для использования в направленной радионуклидной терапии. К этим антигенам сконструировано и синтезировано большое количество молекул-переносчиков, в основном, антител, в меньшей степени - пептидов. Разработаны способы синтеза, выделения и очистки большого количества радиоизотопов с различными физическими и химическими свойствами Созданы методы присоединения различных радиоактивных изотопов к молекулам-переносчикам. Разработаны алгоритмы доставки таких изотопов практически ко всем опухолям в организме человека при внутривенном введении. Апробированы методы контроля за распределением, депонированием изотопов, методы дозиметрии. Если не говорить про научные разработки, а сконцентрировать свое внимание только на практической медицине, то созданы все предпосылки внедрения тераностического подхода, который безусловно приведет к созданию персонализированных схем лечения и в целом повысит эффективность терапии В настоящее время сформулированы основные идеи и создана технологическая цепочка, необходимая для существования направленной радионуклидной терапии, однако существенный прогресс достигнут только при терапии гематологических злокачественных новообразований. Эффективность направленной радионуклидной терапии солидных злокачественных новообразований, особенно большого размера, оставляет желать лучшего. Одной из проблем, которую необходимо преодолеть для реализации всего потенциала направленной радионуклидной терапии, является проблема накопления высоких доз ионизирующей радиации клетками опухолевых тканей. Для уверенного уничтожения радиочувствительных опухолей необходимо создавать уровни поглощенных доз порядка 3000-5000 сГр, для наиболее радиорезистентных солидных опухолей, таких как опухоли щитовидной железы - до 10000 сГр. При этом нормальные ткани таких органов, как почки, легкие, слизистая оболочка толстой кишки и костный мозг не должны получать поглощенных доз свыше 2000 сГр, 1500 сГр, 250 сГр и 100 сГр соответственно [25]. Нужно отметить, что при направленной радионуклидной терапии воздействие ионизирующей радиации на нормальные ткани происходит не только во время «путешествия» фармпрепарата по организму от места введения до опухоли, но и в результате метаболизма комплекса фармпрепарат-антиген Метаболизм данного комплекса может либо усилить противоопухолевый эффект за счет депонирования радионуклида в опухолевой клетке, либо ослабить за счет удаления радионуклида из клетки. Некоторые антигены, например, CD5 или PSMA относительно быстро интернализируются внутрь опухолевых клеток, что приводит к катаболизму комплекса переносчик-мишень, в том числе отрыву радионуклида от молекулы-переносчика и исключению его из клетки Другой вариант развития событий характерен для антигенов GPA33 и CD20, которые интернализируются гораздо медленнее, в результате чего срок действия радионуклида на раковую клетку существенно увеличивается. В результате разрушения молекулы-переносчика и высвобождения радионуклида из клетки не только уменьшается эффективность терапии, но и появляется проблема облучения нормальных тканей, особенно печени и почек. В данной ситуации целесообразно проводить дозиметрию и симптоматически использовать радиозащитные препараты адаптоген-ной направленности, неэффективные в опухолевых тканях и сочетающие в себе свойства радиозащит-ного препарата и гепатопротектора [77]. Такими препаратами для печени являются, например, гуанозин [78], инозин [79], IMP [80] и GMP [81]. Безусловно, разработка и поиск новых, более эффективных многофункциональных радиозащитных препаратов, может решить проблему больших поглощенных доз в нормальных тканях В целом, направленная радионуклидная терапия является крайне важным разделом медицины, не реализовавшим в настоящее время свой потенциал до конца В будущем значительному количеству научных дисциплин, связанных с этим направлением, предстоит решить большое количество непростых задач и разгадать множество загадок Наиболее интенсивным и востребованным направлением, вероятно, будет лечение крупных солидных опухолей, прогресс в этой области просто остро востребован

About the authors

V. A Vodeneev

N.I. Lobachevsky Nizhny Novgorod State University

A. V Zvyagin

N.I. Lobachevsky Nizhny Novgorod State University

N. Yu Shilyagina

N.I. Lobachevsky Nizhny Novgorod State University

D. A Kulikov

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics Russian Academy of Sciences; M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

A. V Kulikov

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics Russian Academy of Sciences

S. V Gudkov

N.I. Lobachevsky Nizhny Novgorod State University; Institute of Theoretical and Experimental Biophysics Russian Academy of Sciences; A.M. Prokhorov Institute of General Physics Russian Academy of Sciences

References

Supplementary files