Peripheric disfunction as one of the mechanisms of pathogenesis of neurodegenerative disesases

Full Text

Введение Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) представляют собой группу хронических заболеваний нервной системы, которые характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов мозга к числу наиболее распространенных и тяжелых НДЗ относятся болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинe-mail: maratm80@list.ru сона, боковой амиотрофический склероз (БАС) В настоящее время во всем мире насчитывается более 45 млн людей, преимущественно пожилого возраста, страдающих от различных НДЗ, что делает их важнейшей медико-социальной проблемой общества Различные НДЗ характеризуются гибелью нейронов в специфических областях головного или Гены & Клетки Том X, № 4, 2015 ОБЗОРЫ 9 спинного мозга, проявляются в виде множественных когнитивных и (или) двигательных нарушений (в зависимости от нозологии), быстро приводят к ин-валидизации, а затем к смерти больного Так, при болезни Альцгеймера смерть наступает в среднем через 8 лет, а при боковом амиотрофическом склерозе - в среднем через 5 лет после постановки диагноза К сожалению, до сих пор медицина не располагает эффективными средствами для лечения НДЗ . Большинство применяемых препаратов действуют симптоматически, не влияя на гибель нейронов . Кроме того, в настоящее время НДЗ диагностируются уже на этапе декомпенсации, когда большинство нейронов заинтересованной популяции уже погибла, а значит повлиять на ход болезни практически невозможно [1]. Основой НДЗ является гибель нейронов под действием разнообразных патогенетических факторов, таких как накопление токсических белковых аггрегатов, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, внутриклеточный кальциевый дисбаланс и др . [2]. В последнее время появились данные о том, что да многих НДЗ играет дисфункция возбудимых клеток периферических органов, относящихся к нервно-мышечной и сердечно-сосудистой системе В настоящее время существует необходимость поиска новых, патогенетических подходов к лечению НДЗ с использованием новейших достижений медико-биологических наук Большой интерес для диагностики НДЗ представляет поиск специфических маркеров болезни в периферических тканях, однако пока ни одного подобного метода не внедрено в клиническую практику Важное значение в патогенезе НДЗ имеют периферические нарушения нервно-мышечной и сердечно-сосудистых систем, которые зачастую и становятся непосредственными причинами инва-лидизации и смерти . К ним можно отнести атрофию и паралич скелетных мышц, инфаркт миокарда и т д . Патология нервно-мышечной и сердечно-сосудистой систем при НДЗ не является просто «отражением» дегенеративных изменений в нервной системе, а представляет собой отдельный, практически неизученный аспект патогенеза НДЗ, значение которого в практической медицине недооценивается . Периферические дисфункции при НДЗ могут быть первичными, либо усиливающими дегенеративный процесс в центральной нервной системе, что повышает их значимость в клиническом течении заболевания В рамках данного обзора будут рассмотрены клеточно-молекулярные механизмы дисфункции возбудимых структур (синапсы и мышечные клетки) в периферических органах, относящихся к нервно-мышечной и сердечно-сосудистой системам ß-амилоид и периферические нарушения: вклад в нейродегенеративный процесс ß-амилоидный пептид фАП) является олигопептидом, состоящим из 38-42 аминокислотных остатков, который образуется во внеклеточном пространстве при расщеплении трансмембранного белка предшественника амилоида (БПА) под действием специальных ферментов - ß- и g-секретаз [3, 4]. ßАП полимеризуется с образованием длинных нерастворимых фибрилл, которые являются ключевым компонентом сенильных бляшек, формирующихся в головном мозге и некоторых других тканях у паци ентов с болезнью Альцгеймера, а также у трансгенных мышей с генетической моделью этого заболевания [3, 4]. Одним из перспективных методов ранней диагностики болезни Альцгеймера может являться определение различных форм ßАП либо их соотношений в крови и периферических тканях (кожа, мышцы) Однако, при наличии большого количества исследований, посвященных изучению токсических эффектов ßАП, остается много неясных вопросов относительно механизмов участия ßАП в развитии НДЗ, что тормозит разработку способов диагностики с применением количественной оценки ß АП В последнее время внимание исследователей привлекают возможные токсические эффекты ßАП на не-нейрональные клетки О возможности периферического токсического воздействия ßАП свидетельствуют ряд фактов . Во-первых, БПА экспрессируется не только в нейронах, но и практически во всех клетках организма [5], а растворимый ßАП присутствует в системном кровотоке [6] Кроме того, отложения ßАП обнаружены не только в головном мозге, но и в коже и скелетных мышцах пациентов с болезнью Альцгеймера [7, 8]. Наконец, при болезни Альцгеймера наблюдается повышенная частота двигательных и сердечно-сосудистых нарушений [9, 10]. Учитывая приведенные факты, наиболее вероятными мишенями периферического токсического воздействия ßАП являются возбудимые клетки двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы Вместе с тем, эти эффекты изучены гораздо меньше, чем воздействие ßАП на нейроны . Значительный интерес представляет исследование токсических эффектов ßАП на возбудимые структуры двигательного аппарата Важно, что при болезни Альцгеймера, помимо выраженной когнитивной дисфункции, иногда (особенно на поздних стадиях болезни) наблюдаются легкие либо умеренные моторные нарушения: брадикинезия, тремор, дизартрия, ригидность и др. [11, 10]. У пациентов с болезнью Альцгеймера также отмечается снижение веса за счет уменьшения мышечной массы, что может косвенно свидетельствовать о дегенеративных процессах в мышцах [12]. Наконец, ярким примером токсического воздействия ßAП на скелетные мышцы может служить миозит с включениями - распространенное мышечное заболевание, характеризующееся слабостью и атрофией мышц конечностей [13]. В основе патогенеза миозита с включениями лежит внутриклеточное накопление ßAП в мышечных волокнах . В исследовании на портняжной мышце лягушки и диафрагме мыши мы установили, что под действием ßАП (фрагмент 25-35) происходит снижение амплитуды потенциалов концевой пластинки (ПКП) вследствие уменьшения величины мембранного потенциала покоя мышечных волокон [14]. В результате этого нарушается сократимость мышцы лягушки, но не мыши, что может объясняться более высоким фактором надежности нервно-мышечной передачи у теплокровных [15]. В электрофизиологических экспериментах на диафрагме мыши мы установили, что ßАП нарушает процессы генерации мембранного потенциала покоя и вызывает выраженную деполяризацию мышечных волокон за счет двух механизмов: 1) ингибирование №+/К+-АТФазы, что приводит к исчезновению вклада данного насоса в формирование мембранного потенциала покоя; 2) увеличение катионной проницаемости мембраны в результате Гены & Клетки Том X, № 4, 2015 10 ОБЗОРЫ формирования в ней «амилоидных» каналов, блокируемых ионами Zn [16]. При обсуждении экспериментальных данных необходимо учитывать, что у пациентов с болезнью Альцгеймера выраженные двигательные и мышечные нарушения встречаются довольно редко Тогда возникает закономерный вопрос - какова же клиническая значимость обнаруженных нами эффектов ßАП на функции скелетных мышечных волокон? Необходимо отметить, что использованная нами в экспериментах концентрация ßАП в несколько раз ниже той, что обнаруживается в плазме крови пациентов с болезнью Альцгеймера [6]. Кроме того, in vivo могут наблюдаться защитные реакции организма от действия ßАП в виде иммунного ответа и активности ßАП-деградирующих ферментов [17]. С другой стороны, при болезни Альцгеймера мышца подвергается воздействию ßАП в течение гораздо более длительного времени (годы и десятилетия) Кроме того, эффекты ßАП могут сильнее проявляться при двигательной нагрузке, когда высокочастотная активация нервно-мышечного синапса приводит к депрессии потенциалов концевой пластинки и снижению фактора надежности нервно-мышечной передачи При этом на поздних стадиях болезни Альцгеймера пациенты практически прикованы к постели вследствие ухудшения общего состояния, что может маскировать мышечную патологию Кстати, патологические изменения мышц при миозите с включениями могут во многом объясняться воздействием ßAП на процессы мембранного электрогенеза, обнаруженным в наших исследованиях В целом, полученные нами данные значительно расширяют понимание механизмов развития двигательных нарушений и патологии скелетных мышц при болезни Альцгеймера, миозите с включениями и других заболеваниях, связанных с накоплением ßАП. Существует определенная взаимосвязь между нарушением метаболизма ßАП и патологией сердечно-сосудистой системы . Сердечно-сосудистыми факторами риска развития болезни Альцгеймера являются инсульты, артериальная гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и др . [18, 19]. Повышенный риск развития атеросклероза в среднем возрасте приводит к повышению риска развития болезни Альцгеймера в старости [20]. В наших исследованиях показано, что кардиохирургические вмешательства вызывают синдром, сходный с болезнью Альцгеймера, который проявляется снижением когнитивных способностей человека и характерными изменениями биохимического состава ликвора [21, 22]. ß-амилоидная ангиопатия головного мозга является одной из наиболее распространенных патологий в пожилом возрасте, поражая большинство пациентов с болезнью Альцгеймера и около 30% здоровых людей [23]. ßАП способен накапливаться в сосудистой стенке в виде нерастворимых фибрилл [24], при этом его источником являются нейроны, дегенерирующие миоциты и кровь [4]. ßАП усиливает вазоконстрикцию артериальных сосудов, оказывает токсическое действие на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов [25, 26]. Взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и сердечно-сосудистой патологией может быть опосредована системой крови - в частности, показано, что ßАП замедляет растворение фибриновых сгустков путем изменения структуры фибрина и ослабления свя зывания плазминогена и фибрина [27]. В исследовании на трансгенных мышах с моделью болезни Альцгеймера обнаружены нарушения сократимости миокарда [28]. У крыс с моделью гипертензии, вызванной поперечным сужением аорты, наблюдаются когнитивные нарушения и накопление ß АП в ткани мозга [29] Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы взаимосвязи между нарушением метаболизма ßАП и сердечно-сосудистой патологией неясны Вероятно, взаимосвязь может быть двоякой - с одной стороны, нарушение метаболизма ßАП (в первую очередь - при болезни Альцгеймера) может приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний . С другой стороны, сердечно-сосудистые нарушения, ведущие к гипоперфузии и гипоксии мозга, способствуют развитию спорадической формы болезни Альцгеймера и нарушению метаболизма ßАП . В конечном итоге, болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистая патология вза-имоусиливают друг друга, формируя таким образом «порочный круг» патогенеза . Вероятно, поэтому клиницистам бывает довольно сложно провести дифференциальную диагностику между деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией, и довольно часто встречаются смешанные виды деменции Нарушение нервно-мышечной синаптической передачи при нейродегенеративных заболеваниях В последние годы установлено, что именно синаптическая передача является «слабым звеном» при развитии патологии нервной системы, и ее нарушения лежат в основе патогенеза целого ряда неврологических и психических заболеваний . В частности, синаптическая патология выявляется практически при всех НДЗ [30], причем еще до начала заметной гибели нейронов [31, 32]. Дисфункция синапсов играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, что послужило причиной считать ее «синаптической болезнью» [33] В ряде работ последних лет установлено, что при НДЗ дисфункция развивается не только в центральных, но и в нервно-мышечных синапсах Нами была выявлена выраженная синаптическая дисфункция на уровне нервно-мышечного соединения, а также другие нарушения нервно-мышечного аппарата в моделях болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза . Боковой амиотрофический склероз (БАС) - это НДЗ, которое сопровождается гибелью центральных и периферических мотонейронов, отличается неуклонным прогрессированием и приводит к летальному исходу Распространенность БАС в мире в среднем составляет 2-5 случаев на 100 тыс. человек в год При этом в последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости им во всех возрастных группах На сегодняшний день является общепризнанным то, что ключевым фактором патогенеза гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является активация апоптоза В электрофизиологических экспериментах на диафрагме трансгенных мышей линии B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J с моделью бокового амиотрофического склероза на досимптомной стадии гены & клетки Том X, № 4, 2015 ОБЗОРЫ 11 заболевания были обнаружены снижение квантового состава и рост времени нарастания ПКП, снижение интенсивности загрузки FM 1-43 в нервном окончании (НО) и ускорение его последующей выгрузки, а также увеличение времени рециклирования синаптических везикул в НО по сравнению с мышами дикого типа Полученные результаты свидетельствуют о значительном нарушении процессов нейросекреции и рециклирования синаптических везикул в синапсе Кроме того, у трансгенных мышей с моделью БАС были обнаружены выраженные нарушения электрогенеза скелетной мышцы При помощи спектрофотометрического метода было установлено, что у G93A-мышей как с симптомной, так и до-симптомной стадией БАС концентрация H2O2, одной из ключевых активных форм кислорода, в головном, спинном мозге и исследованной скелетной мышце достоверно не отличается от таковой у мышей дикого типа . Полученные данные расширяют понимание патогенетических механизмов БАС и других нейро-дегенеративных заболеваний В экспериментальных исследованиях было выявлено, что в двух моделях БАС на животных (ß-амилоидная модель и трансгенные мыши линии B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo) происходит нарушение функций периферических возбудимых структур нервно-мышечной системы Было установлено, что в ß-амилоидной и генетической моделях БАС происходит выраженное нарушение функции нервно-мышечного синапса, одним из ключевых механизмов при этом является нарушение параметров рециклирования синаптических везикул в двигательном нервном окончании . В двух моделях БАС также происходит нарушение электрогенеза скелетных мышечных волокон, проявляющееся в виде снижения величины мембранного потенциала покоя Однако механизм нарушений электрогенеза различен - в ß-амилоидной модели (острая модель) происходит выраженное угнетение работы натрий-калиевого насоса и увеличение проницаемости мембраны мышечного волокна для катионов за счет формирования катион-селективных «амилоидных» каналов в плазматической мембране мышечных волокон, а в генетической модели БАС (хроническая модель) наблюдается снижение активности и переход на иной (более низкий) стационарный уровень работы №+/К+-АТФазы, и возможно, других ионных насосов мембраны мышечных волокон [16, 34]. Одним из возможных механизмов нарушения функций скелетных мышечных волокон может быть увеличение продукции активных форм кислорода, в частности перекиси водорода, в данных клетках, что было показано в ходе выполнения исследований Есть данные о дисфункции нервно-мышечного синапса в модели болезни Хантингтона - НДЗ, характеризующегося постепенным началом в возрасте 35-50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств . В модели болезни Хантингтона на R6/1 трансгенных мышах выявлено увеличение амплитуды и квантового состава потенциалов концевой пластинки при неизменных параметрах спонтанной нейросекреции и отстутствии нарушений в размере и динамике ре-циклирующего пула синаптических везикул . Кроме того, было обнаружено увеличение экспрессии нескольких синаптических белков, в частности VAMP/ синаптобревина и SNAP-25 [35]. Сердечно-сосудистая система и болезнь Альцгеймера: клинические данные Исследования последних лет свидетельствуют о том, что существует взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и патологией сердечно-сосудистой системы . Факторами риска развития болезни Альцгеймера являются инсульт, артериальная гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и др [18, 19]. Повышенный риск развития атеросклероза в среднем возрасте приводит к повышению риска развития болезни Альцгеймера в старости [20] В наших исследованиях показано, что кардиохирургические вмешательства вызывают синдром, сходный с болезнью Альцгеймера, который проявляется снижением когнитивных способностей человека и характерными изменениями биохимического состава ликвора [21, 22]. Недавно была сделана попытка определения возможной взаимосвязи между фибрилляцией предсердий (ФП) и деменцией, а также является ли их совместное наличие независимым маркером риска [36] В общей сложности были проанализированы данные 37025 пациентов из крупного проспективного исследования Intermountain Heart Collaborative Study, которые находились под наблюдением специалистов, в среднем, в течение 5 лет (как для пациентов с ФП, так и с деменцией) Деменция была подразделена на сосудистую; старческую; при БАС и неспецифическую Авторы установили, что ФП была независимо связана со всеми вышеуказанными формами деменции, при этом наличие ФП у пациентов с выявленной деменцией указывает на высокий риск смерти Тем не менее, согласно работе [37], сердечная дисфункция взаимосвязана с нейроанатомическими и нейропсихическими изменениями при старении пациентов, у которых преобладают сердечно-сосудистые заболевания Считается, что это происходит из-за того, что системная гипоперфузия нарушает перфузию головного мозга, способствуя его субкли-ническому повреждению Сделано предположение, что оценка функции сердца при помощи сердечного индекса, будет взаимосвязана с доклиническим исследованием головного мозга при помощи магнитнорезонансной томографии (МРТ), нейропсихологиче-скими маркерами ишемии и болезни Альцгеймера Анализ данных МРТ головного мозга, сердца, нейро-психологических и лабораторных исследований 1504 участников исследования Framingham Offspring, у которых не было инсультов, транзиторных ишемических атак, или деменции (возраст 61±9 лет, 54% женщин) выявил, что результаты нейропсихологи-ческих исследований и МРТ головного мозга были взаимосвязаны с сердечным индексом (сердечный выброс/площадь поверхности тела) полученным при МРТ В многофакторных моделях сердечный индекс был положительно взаимосвязан с общим объемом мозга (р = 0,03), и обратно взаимосвязан с объемом боковых желудочков (р = 0,048) Хотя авторам не удалось установить причину, вызывающую вышеупомянутую корреляционную взаимосвязь, полученные данные согласуются с гипотезой о снижении функции сердца, даже при нормальной сердечном индексе, связанном с прогрессирующим старением головного мозга В 1993 г . была предложена сосудистая гипотеза возникновения БАС, которая стала полезной кон гены & клетки Том X, № 4, 2015 12 ОБЗОРЫ цепцией в определении сосудистых факторов риска БАС Полагают, что с целью предотвращения, сокращения или задержки начала когнитивных нарушений и деменции, влияние этих факторов можно снизить при помощи соответствующего лечения Среди уже определенных более двух десятков сосудистых факторов риска БАС, к хроническому снижению перфузии головного мозга при старении могут привести заболевания сердца и атеросклероз сонных артерий . Ведутся клинические исследования по скринингу лиц среднего возраста, без когнитивных нарушений, с проведением эхокардиографии и ультразвукового исследования сонных артерий, для выявления потенциально модифицируемой прогрессирующей патологии В случае признания эффективности данной методики в профилактике состояний, приводящих к развитию тяжелых когнитивных нарушений, распространенность БАС будет возможно значительно уменьшить [38, 37] В дополнение к хорошо известным структурным стигмам, которые сопровождают БАС, обращает на себя внимание присутствие группы устойчивых изменений мелких сосудов (капилляров, артери-ол и венул), особенно коры головного мозга . Эти изменения включают мешкообразные расширения сосудов, общее утолщение базальной мембраны, потерю мелких периваскулярных нейронных сплетений, которые, как известно, оплетают каждый сосуд, независимо от его размера, и появление приблизительно у половины исследованных пациентов углублений в стенках сосудов Установлено, что ни одно из этих изменений не было зафиксировано в группе соответствующего возраста, без БАС [39] В экспериментальной работе по изучению гистологического строения миокарда, сократительной способности кардиомиоцитов, и регуляторных белков у диких мышей C57 и трансгенных моделей болезни Альцгеймера APPswe/PS1dE9 (APP/PS1) было выявлено, что в миокарде мышей APP/PS1 имелись следующие изменения: снижение пиковой сократимости кардиомиоцитов (выраженный спад при высокой частоте), снижение повторного растяжения (+/-dL/dt), по сравнению с мышами WT . Во время применения антиоксиданта N-ацетилцистеина, кон-трактильная дисфункция кардиомиоцитов у мышей APP/PS1 снижалась, что вероятно говорит о влиянии оксидативного стресса [28] Патология сердца при боковом амиотрофическом склерозе Известно, что повреждение миокарда при мо-тонейронных заболеваниях крайне редки [40]. Однако среди обследованных авторами четырех пациентов с подтвержденным БАС и двух больных с наследственной спастической параплегией была выявлена кардиомиопатия . За исключением одного случая гиперлипидемии и умеренной гипертензии, ни у одного из этих больных не было сердечно-сосудистых факторов риска Также не было выявлено условий для развития вторичной кардиомиопатии . Общеизвестно, что при БАС обычно поражаются мотонейроны, однако накопленные данные свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс симпатических нейронов, также как и при других заболеваниях, включая деменцию с тель цами Леви, болезнь Паркинсона и множественную системную атрофию . При этих заболеваниях возрастает риск внезапной остановки сердца, в то время как при БАС этот аспект остается неизученным Были исследованы 12 спорадических случаев БАС у больных без искусственной вентиляции легких Среди них двое больных скончались от внезапной остановки сердца . Изменения интервала QT, его дисперсия, указывающие на симпатическую активность, были получены при помощи ЭКГ, оценены на ранней и терминальной стадии заболевания Было исследовано промежуточно-латеральное ядро (ПЯ) симпатических нервов в верхнем (грудном) отделе спинного мозга QT интервал и его дисперсия значительно увеличились в терминальную стадию по сравнению с начальной Количество нейронов ПЯ было значительно ниже у больных с БАС по сравнению с контрольной группой (p = 0,017), и имело обратную линейную корреляцию со степенью увеличения максимального QT-интервала и дисперсии QT Больные с БАС имеют сниженную симпатическую активность в терминальной стадии заболевания, вероятно вследствие потери нейронов в ПЯ, что может увеличивать риск внезапной остановки сердца [41]. Вовлечение вегетативной нервной системы сердца в раннюю стадию бокового амиотрофического склероза было измерено у 40 больных Компьютерная томография (MIBG-SPECT) и вариабельность ритма сердца (ВРС) предоставляют информацию о симпатической и парасимпатической иннервации сердца MIBG-SPECT является чувствительной диагностической методикой определяющей раннюю симпатическую денервацию миокарда И симпатическая и парасимпатическая дисфункция была определена у 16 (40%) из 40 больных Полученные результаты указывают, что все больные с БАС со степенью повреждения от начальной до умеренной имеют постганглионарную симпатическую адренергическую сердечную или кардиова-гальную денервацию [42]. В оригинальной работе [43] для того, чтобы установить дисфункцию вегетативной нервной системы при БАС было исследовано взаимоотношение между артериальным давлением и частотой пульса, QT-интервалом, и коэффициентом вариации интервала R-R . Артериальное давление и частота пульса определялись каждые 30 мин . в течение 24 ч . у 6 больных с БАС и 18 здоровых, схожих по возрасту . QT-интервал и коэффициент вариации интервала R-R также оценивался при помощи ЭКГ Взаимоотношение между артериальным давлением и частотой пульса было потеряно в группе с БАС Значительных различий между QT-интервалом и коэффициентом вариации интервала R-R между БАС и контрольной группой не было Вероятнее всего, дисбаланс между артериальным давлением и частотой пульса в группе с БАС отражает нарушение взаимоотношения между симпатической и парасимпатической нервной системой, что подтверждается исследованием [44], в котором при исследовании вегетативной регуляции сердечно сосудистой системы при БАС с помощью количественных тестов по исследованию вегетативной функции, была выявлена субклиническая гиперфункция симпатической и гипофункция парасимпатической (вагальной) нервных систем, что, вероятно, сказывается на нарушении функции сердечно-сосудистой системы в целом гены & клетки Том X, № 4, 2015 ОБЗОРЫ 13 В Италии между 2000 и 2008 гг , до момента смерти было исследовано 182 больных с БАС и создана единая база данных [45]. Среди причин смерти в 7,1% выявлены причины, связанные сердцем (внезапная сердечная смерть - 6,0% и инфаркт миокарда - 1,1%) [46]. Среди причин смерти у наблюдавшихся 100 больных с БАС во Франции, смерть от сердечной недостаточности составила 10%, причем она зарегистрирована в два раза чаще у больных с бульбарным типом БАС, чем со спинальным [47]. Дисфункция сердечно-сосудистой системы при болезни Хантингтона Последние данные свидетельствуют о том, что индуцированные белком хантингтином энергетические нарушения способствуют появлению сбоев в работе нервной системы при болезни Хантингтона (БХ). Учитывая высокий уровень экспрессии хантингтина, другие типы высокоэнергетических клеток организма также могут подвергаться риску возникновения нарушений при БХ Раннее начало сердечно-сосудистых заболеваний является второй ведущей причиной смерти у пациентов с БХ; непосредственная роль хантингтина при этом остается неизученной [48, 49]. Была проверена гипотеза о том, что экспрессии хантингтина достаточно, чтобы вызвать нарушения функции сердца, используя хорошо описанную трансгенную модель БХ (линия R6/2). Нарушения работы сердца у мышей R6/2 развивались в возрасте 8 нед , прогрессировали до серьезного сбоя за 12 нед , что удалось определить при помощи эхо-кардиографии Были получены ограниченные признаки ремоделирования сердца (гипертрофия, фиброз, апоптоз, снижение чувствительности ß-1 адренергических рецепторов) Электронная микроскопия показала значительное повышение присутствия ядерного и митохондриального полиглутамина в миоцитах мышей R6/2 . Были замечены значительные изменения ультраструктуры митохондрий, что согласуется с метаболическим стрессом Наблюдалось увеличение ацетилирования сердечного лизина и нитрования белков, что было в значительной степени связано с нарушениями работы сердца Эти данные показывают, что экспрессия хантингтина обладает мощным кардиотоксическим эффектом; сердечная недостаточность может являться серьезным осложнением у данной важной экспериментальной модели БХ Авторы полагают, что исследование потенциальных кардиотропных эффектов хантингтина у людей может быть вполне обоснованным [50, 51]. Заключение Таким образом, мы рассмотрели имеющиеся в современной литературе данные о нарушении функций периферических возбудимых структур при НДЗ. Проведенный анализ показал, что практически все наиболее распространенные НДЗ сопровождаются периферическими дисфункциями на уровне нервномышечного аппарата и (или) сердечно-сосудистой системы Стоит отметить, что проведенный анализ не может представить полный спектр дисфункций и дизрегуляторных процессов в периферических возбудимых тканях при НДЗ, поскольку при многих НДЗ периферические проявления практически не изучены Следует подчеркнуть, что описанные нами примеры дисфункции периферических возбудимых структур при НДЗ являются не просто интересными экспериментальными «находками», а представляют собой важные, неучтенные ранее аспекты патогенеза указанных заболеваний (в некоторых случаях - ключевые факторы патогенеза). Данные аспекты необходимо учитывать при постановке диагноза и назначении терапии пациентам с НДЗ. Считаем, что коррекция нарушенных функций периферических возбудимых структур позволит улучшить результаты комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний

About the authors

M. A Mukhamedyarov

Kazan State Medical University

Email: maratm80@list.ru

A. V Martinov

Kazan State Medical University

E. O Petukhova

Kazan State Medical University

P. N Grigoryev

A.N. Tupolev Kazan National Research Technical University

R. A Eshpay

A.N. Tupolev Kazan National Research Technical University

A. A Rizvanov

Kazan (Volga region) Federal University

A. L Zefirov

Kazan State Medical University

References

Supplementary files