CD44 specific target for selective elimination of human leukemia stem cells

Full Text

Острый миелолейкоз (ОМЛ) это злокачественное заболевание, характеризующееся накоплением в организме пациента недифференцированных миелоидных бластов, способных к самообновлению и генерации клоногенных лейкемических клеток-предшественников [1, 2]. Лейкемияинициирующие или лейкемические стволовые клетки были описаны у человека Вonnet D. и Dick J.Е. в 1997 году [3]. В настоящее время термин «раковые стволовые клетки» (РСК), предложенный этими учёными, признан международной группой экспертов American Association for Cancer Research [4]. Развитие теории РСК может полностью изменить общепринятую концепцию терапии злокачественных опухолей. Современные химиотерапевтические препараты, направленные на элиминацию активно пролиферирующих клеток, вызывают ремиссию заболевания, которая зачастую оказывается обратимой. Всего лишь менее 30% подвергшихся такой терапии пациентов выживают в течение долгого времени, что указывает на неэффективность подобного подхода. До сих пор сохраняется необходимость поиска новых терапевтических подходов, способных обеспечить элиминацию РСК, не затрагивая при этом нормальных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [5].

РСК при ОМЛ во многом схожи с ГСК, включая поверхностный фенотип CD34+CD38-, но при этом они способны к ускоренному самообновлению и могут экспрессировать на своей мембране ряд специфических маркеров. Одним из таких маркеров является молекула адгезии CD44, ответственная за хоуминг и энграфтинг лейкемических бластов [6]. CD44 обеспечивает взаимодействие малигнизированных клеток с их микроокружением в костном мозге и, по-видимому, препятствует их дифференцировке. Известно, что CD44 это трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый многими клетками крови и в ходе своей продукции подвергающийся альтернативному сплайсингу с образованием различных изоформ (CD44v) [7]. Повышенная экспрессия этих изоформ, в особенности изоформы CD44-6v, отмечается при остром миелолейкозе, и свидетельствует о плохом прогнозе заболевания [8].

Исследовательская группа под руководством John Dick предположила, что связывание образовавшейся в результате альтернативного сплайсинга изоформы CD44v специфическими антителами может селективно воздействовать на РСК, но не затрагивать ГСК. Результаты экспериментов по испытанию таких специфических антител 90 опубликованы в журнале Nature Medicine.

Обнаружилось, что 90, специфически связывая CD44v, характерный для ОМЛ, препятствует развитию заболевания у иммунодефицитных мышей, получивших инфузию человеческих лейкемических бластов. Также введение Н90 приводило к регрессии уже развившихся опухолей. Исследователи доказали, что применение Н90 безопасно и не воздействует на нормальные гемопоэтические клетки. Контрольный трансплантат ГСК практически не реагировал на введение в организм реципиента специфических антител к CD44, а снижение количества донорских ГСК было минимальным по сравнению с зачастую полной элиминацией РСК.

Было показано, что CD44 является ключевым регулятором, необходимым для хоуминга стволовых клеток опухоли и их дальнейшего поддержания в недифференцированном состоянии. 90 влияет на обе функции этой молекулы, как нарушая как хоуминг, так и приводя к дифференцировке лейкемических бластов и их последующей гибели. Эти результаты позволяют предположить возможность появления совершенно новой линии терапии, исключающей применение препаратов, воздействующих на делящиеся клетки тем более, что малигнизированные миелоидные клетки часто оказываются к ним устойчивы.

Н90 блокирует хоуминг примитивных CD34+CD38^- клеток как в костный мозг, так и в селезёнку, а также препятствует трансмиграции лейкемических клеток через стенки капилляров. Пока неясно, может ли применение Н90 стимулировать быструю дифференцировку уже начавших дифференцироваться злокачественных клеток. Может оказаться, что механизмы, справедливые для лейкозов, могут быть задействованы и в солидных опухолях, содержащих небольшую популяцию стволовых клеток, обеспечивающих рост опухолевой массы [4]. Также для клеток солидных опухолей важны контакты с их микроокружением, которое в основном составляют стромальные фибробласты. Задействованы ли в этих процессах специфические изоформы CD44, ещё предстоит выяснить. Тем не менее, недавно было показано, что инициирующие клетки рака груди также экспрессируют молекулу CD44 [9].

Таким образом, результаты, полученные группой Dick et al., открывают большие перспективы терапии, воздействующей непосредственно на стволовые клетки опухоли то есть, фактически, на её первопричину, а не на следствие. В дополнение к этому авторы продемонстрировали, насколько важно для РСК их микроокружение, без которого они не могут сохранять свои «стволовые» характеристики. Конечно, кроме CD44 существует и ряд других поверхностных и внутриклеточных сигнальных молекул [10], отвечающих за регуляцию функций раковых и нормальных взрослых стволовых клеток, которые могут стать потенциальной мишенью для создания противораковых препаратов нового поколения.

About the authors

A. S. Grigoryan

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files