Как анализ активности субталамического ядра может помочь улучшить DBS-стимуляцию при болезни Паркинсона
- Авторы: Сайфулина К.Э.1, Гамалея А.А.2, Седов А.С.1
-
Учреждения:
- Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семёнова Российской академии наук
- Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава России
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 679-682
- Раздел: Материалы конференции
- Статья получена: 15.11.2023
- Статья одобрена: 16.11.2023
- Статья опубликована: 15.12.2023
- URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/623410
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623410
- ID: 623410
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Болезнь Паркинсона (БП) — второе в мире по распространённости нейродегенеративное заболевание, связанное с деградацией дофаминэргических нейронов в чёрной субстанции. Основными двигательными симптомами БП являются гипокинезия (замедленность и затруднённость произвольных движений), ригидность (напряжённость мышц) и тремор.
Главные способы снижения выраженности симптомов при БП — это медикаментозная терапия, в рамках которой применяется предшественник дофамина леводопа, и глубинная стимуляция мозга (deep brain stimulation, DBS). Мишенями для DBS при БП являются ядра системы базальных ганглиев — субталамическое ядро (СТЯ) или внутренний сегмент бледного шара.
До сих пор существует проблема подбора программы стимуляции. Выбор наиболее удачного контакта для DBS происходит экспериментально на основании клинических наблюдений, что является сложной и трудоёмкой процедурой. Возможный путь оптимизации — анализ нейрофизиологической активности ядра и выявление паттернов, характерных для контактов, наиболее перспективных с точки зрения клинического улучшения.
Существуют исследования, изучающие связь локальных потенциалов с клиническим улучшением, но общепринятого метода выбора параметров стимуляции на основе активности СТЯ ещё нет. Например, J.N. Strelow с соавт. презентовали метод выбора контактов для стимуляции на основе локальных потенциалов субталамического ядра [1]. Разработанный группой метод давал эффективность не хуже, чем подбор на основании клинических наблюдений. При этом использовался единственный параметр активности — мощность осцилляций в широком бета-диапазоне. Мы предположили, что предсказание наиболее эффективных контактов можно сделать более точным за счёт включения в анализ большего числа параметров.
Цель работы. Поиск параметров активности субталамического ядра, связанных с клиническим улучшением после глубинной стимуляции (DBS).
В исследование было включено 12 СТЯ у 6 пациентов с болезнью Паркинсона от 44 до 62 лет (среднее 52,8 лет, ст. откл. 8,2 года) с акинетико-ригидной формой заболевания (доминирующие двигательные симптомы — гипокинезия и ригидность). Все пациенты прошли операцию по установке электродов для глубинной стимуляции (направленные восьмиконтактные электроды St. Jude, США) биполярно в СТЯ с временным наружным выведением.
С имплантированных электродов записывали локальные потенциалы в 1 и 5 дни после операции. Мы анализировали периоды спокойного бодрствования до приема леводопы (OFF-состояние) и после приема леводопы (состояние включения).
Клинические симптомы оценивал невролог по шкале UPDRS 3. Гипокинезия и ригидность оценивалась для левой и правой сторон тела. Оценку производили за день до операции и через 6 месяцев после имплантации DBS-системы (в течение этого времени стимуляция происходила по одной программе). Для анализа использовали усреднённый показатель улучшения по ригидности и гипокинезии. Параметр «улучшение» — то есть эффект стимуляции — рассчитывали по следующей формуле:
(r0–r1)/r0+(g0–g1)/g0)/2,
где r1 — оценка ригидности после стимуляции; r0 — оценка ригидности до операции; g1 — оценка гипокинезии после стимуляции; g0 — оценка гипокинезии до операции; все оценки были взяты для состояния OFF.
Предварительную обработку записей осуществляли с помощью скриптов с использованием пакета MNE Python. На основе сигналов от 8 контактов каждого электрода мы рассчитали 15 биполярных сигналов, в анализ включили те из них, которые соответствовали области стимуляции.
На биполярных сигналах был проведён спектральный анализ: спектральная плотность мощности сигнала была рассчитана по методу Уэлча для частот с шагом в 1 Гц в диапазоне 1–49 Гц для каждого биполярного контакта. Из полученных спектров вычли апериодическую компоненту с помощью метода fooof [2] и рассчитали среднее значение спектральной плотности мощности в следующих частотных диапазонах: тета- (4–7 Гц), альфа- (8–12 Гц), низкочастотный (13–19 Гц) и высокочастотный (20–30 Гц) бета-поддиапазоны, низкочастотный гамма-диапазон (31–49 Гц).
Кроме того, мы сделали анализ пачек для каждого диапазона: выделили из исходного сигнала пачки (периоды повышенной мощности, в два раза превышающие медианное значение по записи) и рассчитали для них ряд параметров: средняя длина пачки, стандартное отклонение длины, частота пачек.
Статистический анализ осуществляли в среде R. Для выявления параметров, ассоциированных с клиническим улучшением, использовали регрессионный анализ. В качестве зависимой переменной в модель ввели общее улучшение по гипокинезии и ригидности. Выделенные параметры локальных потенциалов для каждого частотного диапазона и для двух состояний пациентов (ON и OFF) включили в линейную регрессионную модель в качестве факторов, затем модель упростили, исключив факторы, не вносящие вклад в улучшение модели и демонстрирующие высокие кросс-корреляции (r >0,8).
Анализ выявил три частотных диапазона, связанных с клиническим улучшением: альфа-, низкочастотный и высокочастотный бета-диапазоны; причем связь с улучшением была обнаружена для параметров активности и в ON-, и в OFF-состояниях пациентов.
Финальная модель (R2=0,55; p <0,001) показала значимую прямую связь между клиническим улучшением и следующими факторами: мощностью низкочастотной бета-активности в OFF-состоянии пациента (p <0,001), мощностью альфа-активности в ON состоянии (p=0,03).
Обратным образом с клиническим улучшением были связаны факторы: мощность высокочастотной бета-активности (p=0,018) в ON-состоянии, доля высокочастотных бета-пачек (p=0,01) в ON-состоянии, стандартное отклонение длины альфа-пачек в OFF-состоянии (p=0,006) и доля альфа-пачек в ON-состоянии (p <0,001).
Связь мощности в низкочастотном бета-диапазоне с клиническим улучшением соответствует данным литературы [3], параметры пачечной активности в бета-диапазоне также, по некоторым данным, связаны с улучшением [4]. Однако мы обнаружили, что низкочастотные и высокочастотные бета-осцилляции ассоциированы с улучшением по-разному, а также мы обнаружили связь улучшения с альфа-активностью. На основании полученных результатов можно предположить, что для выбора наиболее эффективных контактов для стимуляции можно использовать ряд параметров локальных потенциалов СТЯ, которые не ограничиваются мощностью в широком бета-диапазоне, а включают параметры пачек и мощность как в обоих бета-, так и в альфа-диапазоне и имеют разнонаправленные связи с клиническим улучшением.
Полный текст
Болезнь Паркинсона (БП) — второе в мире по распространённости нейродегенеративное заболевание, связанное с деградацией дофаминэргических нейронов в чёрной субстанции. Основными двигательными симптомами БП являются гипокинезия (замедленность и затруднённость произвольных движений), ригидность (напряжённость мышц) и тремор.
Главные способы снижения выраженности симптомов при БП — это медикаментозная терапия, в рамках которой применяется предшественник дофамина леводопа, и глубинная стимуляция мозга (deep brain stimulation, DBS). Мишенями для DBS при БП являются ядра системы базальных ганглиев — субталамическое ядро (СТЯ) или внутренний сегмент бледного шара.
До сих пор существует проблема подбора программы стимуляции. Выбор наиболее удачного контакта для DBS происходит экспериментально на основании клинических наблюдений, что является сложной и трудоёмкой процедурой. Возможный путь оптимизации — анализ нейрофизиологической активности ядра и выявление паттернов, характерных для контактов, наиболее перспективных с точки зрения клинического улучшения.
Существуют исследования, изучающие связь локальных потенциалов с клиническим улучшением, но общепринятого метода выбора параметров стимуляции на основе активности СТЯ ещё нет. Например, J.N. Strelow с соавт. презентовали метод выбора контактов для стимуляции на основе локальных потенциалов субталамического ядра [1]. Разработанный группой метод давал эффективность не хуже, чем подбор на основании клинических наблюдений. При этом использовался единственный параметр активности — мощность осцилляций в широком бета-диапазоне. Мы предположили, что предсказание наиболее эффективных контактов можно сделать более точным за счёт включения в анализ большего числа параметров.
Цель работы. Поиск параметров активности субталамического ядра, связанных с клиническим улучшением после глубинной стимуляции (DBS).
В исследование было включено 12 СТЯ у 6 пациентов с болезнью Паркинсона от 44 до 62 лет (среднее 52,8 лет, ст. откл. 8,2 года) с акинетико-ригидной формой заболевания (доминирующие двигательные симптомы — гипокинезия и ригидность). Все пациенты прошли операцию по установке электродов для глубинной стимуляции (направленные восьмиконтактные электроды St. Jude, США) биполярно в СТЯ с временным наружным выведением.
С имплантированных электродов записывали локальные потенциалы в 1 и 5 дни после операции. Мы анализировали периоды спокойного бодрствования до приема леводопы (OFF-состояние) и после приема леводопы (состояние включения).
Клинические симптомы оценивал невролог по шкале UPDRS 3. Гипокинезия и ригидность оценивалась для левой и правой сторон тела. Оценку производили за день до операции и через 6 месяцев после имплантации DBS-системы (в течение этого времени стимуляция происходила по одной программе). Для анализа использовали усреднённый показатель улучшения по ригидности и гипокинезии. Параметр «улучшение» — то есть эффект стимуляции — рассчитывали по следующей формуле:
(r0–r1)/r0+(g0–g1)/g0)/2,
где r1 — оценка ригидности после стимуляции; r0 — оценка ригидности до операции; g1 — оценка гипокинезии после стимуляции; g0 — оценка гипокинезии до операции; все оценки были взяты для состояния OFF.
Предварительную обработку записей осуществляли с помощью скриптов с использованием пакета MNE Python. На основе сигналов от 8 контактов каждого электрода мы рассчитали 15 биполярных сигналов, в анализ включили те из них, которые соответствовали области стимуляции.
На биполярных сигналах был проведён спектральный анализ: спектральная плотность мощности сигнала была рассчитана по методу Уэлча для частот с шагом в 1 Гц в диапазоне 1–49 Гц для каждого биполярного контакта. Из полученных спектров вычли апериодическую компоненту с помощью метода fooof [2] и рассчитали среднее значение спектральной плотности мощности в следующих частотных диапазонах: тета- (4–7 Гц), альфа- (8–12 Гц), низкочастотный (13–19 Гц) и высокочастотный (20–30 Гц) бета-поддиапазоны, низкочастотный гамма-диапазон (31–49 Гц).
Кроме того, мы сделали анализ пачек для каждого диапазона: выделили из исходного сигнала пачки (периоды повышенной мощности, в два раза превышающие медианное значение по записи) и рассчитали для них ряд параметров: средняя длина пачки, стандартное отклонение длины, частота пачек.
Статистический анализ осуществляли в среде R. Для выявления параметров, ассоциированных с клиническим улучшением, использовали регрессионный анализ. В качестве зависимой переменной в модель ввели общее улучшение по гипокинезии и ригидности. Выделенные параметры локальных потенциалов для каждого частотного диапазона и для двух состояний пациентов (ON и OFF) включили в линейную регрессионную модель в качестве факторов, затем модель упростили, исключив факторы, не вносящие вклад в улучшение модели и демонстрирующие высокие кросс-корреляции (r >0,8).
Анализ выявил три частотных диапазона, связанных с клиническим улучшением: альфа-, низкочастотный и высокочастотный бета-диапазоны; причем связь с улучшением была обнаружена для параметров активности и в ON-, и в OFF-состояниях пациентов.
Финальная модель (R2=0,55; p <0,001) показала значимую прямую связь между клиническим улучшением и следующими факторами: мощностью низкочастотной бета-активности в OFF-состоянии пациента (p <0,001), мощностью альфа-активности в ON состоянии (p=0,03).
Обратным образом с клиническим улучшением были связаны факторы: мощность высокочастотной бета-активности (p=0,018) в ON-состоянии, доля высокочастотных бета-пачек (p=0,01) в ON-состоянии, стандартное отклонение длины альфа-пачек в OFF-состоянии (p=0,006) и доля альфа-пачек в ON-состоянии (p <0,001).
Связь мощности в низкочастотном бета-диапазоне с клиническим улучшением соответствует данным литературы [3], параметры пачечной активности в бета-диапазоне также, по некоторым данным, связаны с улучшением [4]. Однако мы обнаружили, что низкочастотные и высокочастотные бета-осцилляции ассоциированы с улучшением по-разному, а также мы обнаружили связь улучшения с альфа-активностью. На основании полученных результатов можно предположить, что для выбора наиболее эффективных контактов для стимуляции можно использовать ряд параметров локальных потенциалов СТЯ, которые не ограничиваются мощностью в широком бета-диапазоне, а включают параметры пачек и мощность как в обоих бета-, так и в альфа-диапазоне и имеют разнонаправленные связи с клиническим улучшением.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ № 22-15-00344.
Об авторах
К. Э. Сайфулина
Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семёнова Российской академии наук
Автор, ответственный за переписку.
Email: kseniasayfulina@gmail.com
Россия, Москва
А. А. Гамалея
Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава России
Email: kseniasayfulina@gmail.com
Россия, Москва
А. С. Седов
Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семёнова Российской академии наук
Email: kseniasayfulina@gmail.com
Россия, Москва
Список литературы
- Strelow J.N., Dembek T.A., Baldermann J.C., et al. Local Field Potential-Guided Contact Selection Using Chronically Implanted Sensing Devices for Deep Brain Stimulation in Parkinson’s Disease // Brain Sciences. 2022. Vol. 12, N 12. P. 1726. doi: 10.3390/brainsci12121726
- Donoghue T., Haller M., Peterson E.J., et al. Parameterizing neural power spectra into periodic and aperiodic components // Nature Neuroscience. 2020. Vol. 23, N 12. P. 1655–1665. doi: 10.1038/s41593-020-00744-x
- Feldmann L.K., Lofredi R., Neumann W.-J., et al. Toward therapeutic electrophysiology: beta-band suppression as a biomarker in chronic local field potential recordings // NPJ Parkinson’s Disease. 2022. Vol. 8, N 1. P. 44. doi: 10.1038/s41531-022-00301-2
- Tinkhauser G., Pogosyan A., Little S., et al. The modulatory effect of adaptive deep brain stimulation on beta bursts in Parkinson’s disease // Brain. 2017. Vol. 140, N 4. P. 1053–1067. doi: 10.1093/brain/awx010
Дополнительные файлы
