Фармакологическое воздействие на экспрессию генов микроглиальных и астроглиальных белков, вовлечённых в регуляцию эпилептогенеза, как возможная новая стратегия в терапии эпилепсии
- Авторы: Зубарева О.Е.1, Рогинская А.И.1, Коваленко А.А.1
-
Учреждения:
- Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 593-596
- Раздел: Материалы конференции
- Статья получена: 14.11.2023
- Статья одобрена: 20.11.2023
- Статья опубликована: 15.12.2023
- URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/623321
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623321
- ID: 623321
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Эпилепсия является одним из наиболее тяжёлых неврологических заболеваний. Существующие противоэпилептические препараты способны блокировать острый эпилептический приступ, но, как правило, они не могут предотвратить хроническую эпилептизацию мозга. Разработка новых методов лечения, способных влиять на течение эпилептогенеза, является актуальной проблемой.
Долгое время изучение патогенеза эпилепсии было сосредоточено на исследовании нарушений нейрональной активности. Согласно традиционным представлениям, в его основе лежит нарушение баланса между активностью возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) нейромедиаторных систем мозга. Однако в последние годы появилось много данных о роли глиальных клеток в патогенезе эпилепсии и формировании пост-судорожных неврологических нарушений [1]. В частности, доказано, что продуцируемый астроцитами транспортёр возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) регулирует активность глутаматергической системы, способствуя выводу глутамата из внеклеточного пространства в синапсах центральной нервной системы. Астроцитарные и микроглиальные клетки производят нейропротекторные белки, способные ослаблять повреждение нейронов при эпилептогенезе. Кроме того, астроциты и микроглия играют ключевую роль в регуляции нейровоспаления, существенно усугубляющего развитие эпилептических процессов. При этом показано, что астроциты и микроглия могут находиться в различных функциональных состояниях, крайние из которых A1 и M1 фенотипы продуцируют преимущественно провоспалительные, а A2 и M2 фенотипы — противовоспалительные факторы. Выдвинута гипотеза, что успешной стратегией лечения заболеваний, патогенез которых связан с нейровоспалением (включая эпилепсию), может быть использование препаратов, способных стимулировать поляризацию этих глиальных клеток от М1 и А1 к М2 и А2 фенотипам [2].
Ряд литературных данных позволяет предполагать, что подобными свойствами могут обладать агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARs) [3]. PPARs (α, β/δ и γ) — это ядерные транскрипционные факторы, играющие ключевую роль в механизмах кишечно-нервных взаимодействий, основной функцией которых является регуляция липидного и энергетического обменов. Однако они также способны регулировать воспалительные и окислительные сигнальные пути, вовлечённые в патогенез ряда нервно-психических расстройств, включая эпилепсию. Нейропротекторные свойства агонистов некоторых агонистов PPARs ранее были описаны в модели височной эпилепсии (ВЭ).
В настоящем исследовании мы изучали действие агониста PPARγ пиоглитазона и пробиотика Bifidobacterium longum, стимулирующего экспрессию PPARγ в мозге [4], на продукцию в структурах мозга мРНК астроглиальных и микроглиальных белков, способных влиять на течение эпилептогенеза.
Работа проводилась на крысах самцах Вистар с использованием литий-пилокарпиновой модели ВЭ. Данная модель считается одной из лучших экспериментальных моделей человеческой ВЭ, так как она позволяет воспроизвести различные фазы эпилептогенеза от начальных этапов заболевания, когда судороги ещё не проявляется, до хронической фазы, связанной с формированием спонтанных рецидивирующих судорог [5].
Используя метод обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в реальном времени, мы показали, что при ВЭ в височной коре и гиппокампе экспериментальных животных как в латентную, так и хроническую фазу модели отмечается усиление экспрессии генов провоспалительных белков (Nlrp3, Il1b, Tnfa) и маркеров активации микроглиальных и астроглиальных клеток (Aif1, Gfap). Эти изменения сопровождаются развитием нейродегенеративных процессов в мозге и формированием характерных для литий-пилокарпиновой модели нарушений поведения.
Введение пиоглитазона (в/б, 7 мг/кг через 75 минут после индукции модели ВЭ и затем по 1 мг/кг в течение 7 дней, 1 раз в день, с последующим забором мозга для биохимического анализа) показало усиление экспрессии гена провоспалительного цитокина антагониста рецепторов интерлейкина-1 (Il1rn) и нейропротекторных белков S100a10 и Tgfb1.
Тридцатидневное пероральное введение Bifidobacterium longum в дозе 109 КОЕ/крысу (забор материала через сутки после последнего введения) также усиливало экспрессию гена Il1rn в вентральном гиппокампе, височной коре и миндалине экспериментальных крыс в литий-пилокарпиновой модели ВЭ. При этом использованные препараты ослабляли выраженность нейродегенеративных и некоторых поведенческих нарушений, характерных для использованной модели ВЭ.
Полученные результаты указывают на то, что использование терапии, направленной на регуляцию экспрессии астроглиальных и микроглиальных белков, вовлечённых в регуляцию эпилептогенеза, может быть перспективным при разработке новых комплексных методов лечения эпилепсии. Влияние агонистов PPARα и PPARβ/δ на экспрессию данных генов остаётся малоисследованным и представляет интерес для дальнейшего изучения.
Полный текст
Эпилепсия является одним из наиболее тяжёлых неврологических заболеваний. Существующие противоэпилептические препараты способны блокировать острый эпилептический приступ, но, как правило, они не могут предотвратить хроническую эпилептизацию мозга. Разработка новых методов лечения, способных влиять на течение эпилептогенеза, является актуальной проблемой.
Долгое время изучение патогенеза эпилепсии было сосредоточено на исследовании нарушений нейрональной активности. Согласно традиционным представлениям, в его основе лежит нарушение баланса между активностью возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) нейромедиаторных систем мозга. Однако в последние годы появилось много данных о роли глиальных клеток в патогенезе эпилепсии и формировании пост-судорожных неврологических нарушений [1]. В частности, доказано, что продуцируемый астроцитами транспортёр возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) регулирует активность глутаматергической системы, способствуя выводу глутамата из внеклеточного пространства в синапсах центральной нервной системы. Астроцитарные и микроглиальные клетки производят нейропротекторные белки, способные ослаблять повреждение нейронов при эпилептогенезе. Кроме того, астроциты и микроглия играют ключевую роль в регуляции нейровоспаления, существенно усугубляющего развитие эпилептических процессов. При этом показано, что астроциты и микроглия могут находиться в различных функциональных состояниях, крайние из которых A1 и M1 фенотипы продуцируют преимущественно провоспалительные, а A2 и M2 фенотипы — противовоспалительные факторы. Выдвинута гипотеза, что успешной стратегией лечения заболеваний, патогенез которых связан с нейровоспалением (включая эпилепсию), может быть использование препаратов, способных стимулировать поляризацию этих глиальных клеток от М1 и А1 к М2 и А2 фенотипам [2].
Ряд литературных данных позволяет предполагать, что подобными свойствами могут обладать агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARs) [3]. PPARs (α, β/δ и γ) — это ядерные транскрипционные факторы, играющие ключевую роль в механизмах кишечно-нервных взаимодействий, основной функцией которых является регуляция липидного и энергетического обменов. Однако они также способны регулировать воспалительные и окислительные сигнальные пути, вовлечённые в патогенез ряда нервно-психических расстройств, включая эпилепсию. Нейропротекторные свойства агонистов некоторых агонистов PPARs ранее были описаны в модели височной эпилепсии (ВЭ).
В настоящем исследовании мы изучали действие агониста PPARγ пиоглитазона и пробиотика Bifidobacterium longum, стимулирующего экспрессию PPARγ в мозге [4], на продукцию в структурах мозга мРНК астроглиальных и микроглиальных белков, способных влиять на течение эпилептогенеза.
Работа проводилась на крысах самцах Вистар с использованием литий-пилокарпиновой модели ВЭ. Данная модель считается одной из лучших экспериментальных моделей человеческой ВЭ, так как она позволяет воспроизвести различные фазы эпилептогенеза от начальных этапов заболевания, когда судороги ещё не проявляется, до хронической фазы, связанной с формированием спонтанных рецидивирующих судорог [5].
Используя метод обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в реальном времени, мы показали, что при ВЭ в височной коре и гиппокампе экспериментальных животных как в латентную, так и хроническую фазу модели отмечается усиление экспрессии генов провоспалительных белков (Nlrp3, Il1b, Tnfa) и маркеров активации микроглиальных и астроглиальных клеток (Aif1, Gfap). Эти изменения сопровождаются развитием нейродегенеративных процессов в мозге и формированием характерных для литий-пилокарпиновой модели нарушений поведения.
Введение пиоглитазона (в/б, 7 мг/кг через 75 минут после индукции модели ВЭ и затем по 1 мг/кг в течение 7 дней, 1 раз в день, с последующим забором мозга для биохимического анализа) показало усиление экспрессии гена провоспалительного цитокина антагониста рецепторов интерлейкина-1 (Il1rn) и нейропротекторных белков S100a10 и Tgfb1.
Тридцатидневное пероральное введение Bifidobacterium longum в дозе 109 КОЕ/крысу (забор материала через сутки после последнего введения) также усиливало экспрессию гена Il1rn в вентральном гиппокампе, височной коре и миндалине экспериментальных крыс в литий-пилокарпиновой модели ВЭ. При этом использованные препараты ослабляли выраженность нейродегенеративных и некоторых поведенческих нарушений, характерных для использованной модели ВЭ.
Полученные результаты указывают на то, что использование терапии, направленной на регуляцию экспрессии астроглиальных и микроглиальных белков, вовлечённых в регуляцию эпилептогенеза, может быть перспективным при разработке новых комплексных методов лечения эпилепсии. Влияние агонистов PPARα и PPARβ/δ на экспрессию данных генов остаётся малоисследованным и представляет интерес для дальнейшего изучения.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда (проект № 23-25-00480).
Об авторах
О. Е. Зубарева
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
Автор, ответственный за переписку.
Email: ZubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург
А. И. Рогинская
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
Email: ZubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург
А. А. Коваленко
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
Email: ZubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Patel D.C., Tewari B.P., Chaunsali L., Sontheimer H. Neuron–glia interactions in the pathophysiology of epilepsy // Nature Reviews Neuroscience. 2019. Vol. 20. P. 282–297. doi: 10.1038/s41583-019-0126-4
- Song G.J., Suk K. Pharmacological Modulation of Functional Phenotypes of Microglia in Neurodegenerative Diseases // Frontiers in Aging Neuroscience. 2017. Vol. 9. P. 139. doi: 10.3389/fnagi.2017.00139
- Ji J., Xue T.-F., Guo X.-D., et al. Antagonizing peroxisome proliferator-activated receptor γ facilitates M1-to-M2 hift of microglia by enhancing autophagy via the LKB1-AMPK signaling pathway // Aging Cell. 2018. Vol. 17, N 4. P. e12774. doi: 10.1111/acel.12774
- Zubareva O.E, Dyomina A.V., Kovalenko A.A., et al. Beneficial Effects of Probiotic Bifidobacterium longum in a Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy in Rats // International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24, N 9. P. 8451. doi: 10.3390/ijms24098451
- Dyomina A.V., Zubareva O.E., Smolensky I.V., et al. Anakinra reduces epileptogenesis, provides neuroprotection, and attenuates behavioral impairments in rats in the lithium–pilocarpine model of epilepsy // Pharmaceuticals. 2023. Vol. 13, N 11. P. 340. doi: 10.3390/ph13110340
Дополнительные файлы
