Транскриптом мозга крыс: с рождения до пожилого возраста и развития характерной для болезни Альцгеймера патологии

Полный текст

Предполагается, что формирующиеся в ранний период жизни функциональные параметры взрослого мозга могут влиять на его уязвимость к развитию нейродегенерации, в том числе болезни Альцгеймера (БА). Результаты наших предыдущих исследований на преждевременно стареющих крысах OXYS — модели спорадической формы БА — подтвердили справедливость этой гипотезы. Для понимания того, изменения каких сигнальных путей и процессов вносят вклад в задержку созревания мозга крыс OXYS и определения их потенциальной роли в развитии признаков БА в более позднем возрасте, в настоящей работе проведено исследование транскриптомов префронтальной коры (ПФК) и гиппокампа крыс OXYS и Вистар (контроль) в ранний постнатальный период (возраст П3 и П10; П: постнатальный день жизни). Кроме того, проведён сравнительный анализ дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ) в префронтальной коре и гиппокампе крыс с младенчества до прогрессирующей стадии характерной для БА патологии (всего пять возрастных точек). Результаты анализа показали, что в Р3 и Р10 у крыс OXYS количество ДЭГ было более 1000 в обеих структурах мозга. Следует отметить, что в префронтальной коре и гиппокампе крыс OXYS в возрасте P3 и P10 изменения экспрессии генов широко связаны со всеми ключевыми процессами, вовлечёнными в патогенез БА, которые изменены у крыс OXYS на разных стадиях развития признаков БА. Функциональная аннотация ДЭГ в P3 и P10 свидетельствует о сниженной эффективности формирования межнейронных контактов, недостаточности астроцитарной и микроглиальной поддержки, функций митохондрий, задержке ангиогенеза. Примечательно, что уже в этот период изменена экспрессия генов, связанных с функциями пептида амилоида-β. Так, экспрессия генов, связанных с процессингом белка предшественника амилоида-β (АРР), снижена в мозге крыс OXYS. Интересным и, возможно, важным результатом в отношении патогенеза БА можно рассматривать выявленную сниженную экспрессию гена Abca7 (важной генетической детерминанты БА) в обеих структурах мозга крыс OXYS уже в ранний постнатальный период, а также в П20, 5 и 18 месяцев (р <0,05). Кроме того, экспрессия трёх генов (Thoc3, Exosc8 и Smpd4) повышена в мозге крыс OXYS на протяжении всей жизни. Таким образом, впервые проведён сравнительный анализ изменений транскриптомов мозга крыс с рождения до прогрессирующей стадии характерной для БА патологии. Принципиально важным можно рассматривать тот факт, что максимальным количество ДЭГ и, соответственно, ассоциированных с ними процессов было в ранний постнатальный период и на стадии выраженной патологии. Как показывают наши результаты, снижение эффективности формирования нейронных сетей в головном мозге крыс OXYS в раннем возрасте, очевидно, способствует развитию признаков БА. С чем связано это явление, остаётся неясным, но характерные для этих крыс сокращение срока гестации, более низкая масса тела при рождении и задержка развития мозга позволяют рассматривать их как основные факторы риска развития БА в более позднем возрасте. Для выяснения возможной связи между задержкой созревания мозга в младенчестве и развитием нейродегенеративных изменений в пожилом возрасте требуются дальнейшие исследования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (проект № 19-15-00044).

Об авторах

Н. А. Стефанова

Автор, ответственный за переписку.
Email: stefanovan@mail.ru
Россия, Новосибирск

Н. Г. Колосова

Email: stefanovan@mail.ru
Россия, Новосибирск

Список литературы

Дополнительные файлы