Влияние пиоглитазона на поведение и экспрессию генов, вовлечённых в регуляцию эпилептогенеза в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии у крыс

Полный текст

Эпилепсия — хроническое неврологическое заболевание, которое проявляется в развитии спонтанных рецидивирующих судорог, а также различных психоэмоциональных и когнитивных нарушений [1]. Около 30% пациентов страдают фармакорезистентной формой эпилепсии, а существующие противоэпилептиеские препараты не предотвращают развитие эпилептизации мозга, что делает актуальным поиск новых методов терапии.

В последнее время обсуждается возможная роль рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARs), в патогенезе эпилепсии. PPARs (α, β/δ, γ) — это ядерные транскрипционные факторы, влияющие на многие внутриклеточные каскады не только на периферии, но и в мозге. Предполагается, что их агонисты могут ограничивать нейровоспаление, играющее важную роль в патогенезе различных видов нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию [2].

Цель работы. Исследование действия агониста рецептора PPARγ пиоглитазона на экспрессию генов, вовлечённых в регуляцию нейровоспаления и эпилептогенеза, а также на выраженность нарушений исследовательского и социального поведения в литий-пилокарпиновой модели эпилепсии.

Для использованной литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии характерно фазное течение: 1) острый эпилептический статус, индуцированный введением пилокарпина, 2) латентный период, когда судороги не проявляются, 3) хронический период, связанный с развитием спонтанных рецидивирующих судорог. Эксперименты выполнялись на крысах самцах Wistar. В возрасте 7–8 недель экспериментальным животным вводился раствор LiCl (в/б, 127 мг/кг), затем спустя 24 часа метилскополамин (в/б, 1 мг/кг), через 30 минут — пилокарпин (в/б, 20–30 мг/кг, по 10 мг/кг до достижения выраженных судорог). Контрольным крысам пилокарпин не вводили. Пиоглитазон вводили в/б курсом: первая инъекция в дозе 7 мг/кг через 75 минут после пилокарпин-индуцированного эпилептического статуса и затем по 1 мг/кг, 1 раз в день, с интервалом 24 часа, в течение 7 дней. Тестирование поведения осуществляли в тестах «открытое поле» и «чужак–резидент» на 7 и 8 сутки после введения пилокарпина. Через 12 часов после тестирования поведения осуществляли забор мозга для дальнейшего биохимического анализа. Экспрессию генов Nlrp3, Aif1, Tnfa, Gfap, Il1b, Il1rn, Bdnf, S100a10, Fgf2 и Tgfb1 анализировали в височной коре методом ОТ-ПЦР в реальном времени.

Проведённые исследования показали, что в литий-пилокарпиновой модели эпилепсии в височной коре отмечается усиление экспрессии провоспалительных белков и маркеров активации глиальных клеток. Эти изменения сопровождаются нарушениями социального поведения и гиперактивностью в «открытом поле». Пиоглитазон ослабляет выраженность пилокарпин-индуцированных нарушений поведения. Агонист PPARg не оказывает существенного влияния на экспрессию провоспалительных факторов и маркеров активации глии Aif1 и Gfap, однако он усиливает экспрессию генов нейропротекторных белков S100А10 и TGFB1, а также подавляет экспрессию ростовых факторов Fgf2 и Bdnf, усугубляющих развитие эпилептогенеза. В целом, это позволяет предположить, что активация PPARg может играть защитную роль при развитии эпилептических процессов в мозге. Полученные данные позволяют рассматривать пиоглитазон в качестве потенциального терапевтического средства при лечении эпилепсии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 23-25-00480.

Об авторах

А. И. Рогинская

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук; Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого

Автор, ответственный за переписку.
Email: roganna5500@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

А. А. Коваленко

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: roganna5500@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

О. Е. Зубарева

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: roganna5500@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы