Glymphatic dysfunction in the pathogenesis of neurodegenerative diseases and pathological aging

Igor V. Shirolapov; Широлапов Игорь Викторович; Alexander V. Zakharov; Захаров Александр Владимирович; Svetlana V. Bulgakova; Булгакова Светлана Викторовна; Elena V. Khivintseva; Хивинцева Елена Викторовна; Mariya S. Sergeeva; Сергеева Мария Станиславовна; Natalia P. Romanchuk; Романчук Наталья Петровна; Olga N. Pavlova; Павлова Ольга Николаевна; Victor B. Kazantsev; Казанцев Виктор Борисович

doi:10.23868/gc546022

Глимфатическая дисфункция в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и патологического старения

Авторы: Широлапов И.В.¹, Захаров А.В.¹, Булгакова С.В.¹, Хивинцева Е.В.¹, Сергеева М.С.¹, Романчук Н.П.¹, Павлова О.Н.¹, Казанцев В.Б.¹^,2
Учреждения:
1. Самарский государственный медицинский университет
2. Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского
Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
Страницы: 309-322
Раздел: Обзоры
Статья получена: 12.07.2023
Статья одобрена: 17.10.2023
Статья опубликована: 15.12.2023
URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/546022
DOI: https://doi.org/10.23868/gc546022
ID: 546022

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Недавно сформирована концепция глимфатической системы как высокоорганизованной периваскулярной сети, которая гидродинамическим путём с ключевым участием аквапорина-4 в качестве центральной молекулы соединяет спинномозговую жидкость с лимфатическими сосудами мозговых оболочек через интерстиций головного мозга. Современные исследования демонстрируют потенциальную роль глимфатической дисфункции в развитии процессов нейродегенерации и патологического старения. Несмотря на то, что точные молекулярные механизмы функционирования глимфатического пути ещё полностью не охарактеризованы, решающие процессы, лежащие в основе церебрального транспорта растворённых веществ и клиренса амилоида и метаболитов, уже во многом определены. Сложное взаимодействие между рядом возраст-ассоциированных факторов, включая клеточное старение, нарушение в цикле сон–бодрствование с изменением архитектуры и качества сна, вялотекущее системное воспаление, развитие сопутствующих заболеваний, не только определяет продолжительность жизни в целом, но и формирует основы здорового и нездорового старения мозга в частности. Дисбаланс гомеостатических функций, изменения в активности глимфатического клиренса и гематоэнцефалического барьера, поддерживающих обмен жидкости и растворённых веществ в церебральной ткани, которые могут наблюдаться как в норме при физиологическом старении, так и при развитии нейропатологии, имеют лонгитюдные последствия — от нарушения синаптической передачи сигнала до начала нейродегенеративных процессов.

В настоящем обзоре проанализирована актуальная научная информация в данной области исследований, детально описаны особенности периваскулярной глиально-опосредованной системы транспорта и обсуждается фундаментальная роль её дисфункции в патологическом накоплении метаболитов при старении, развитии возраст-ассоциированных изменений в мозге и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний.

Ключевые слова

глимфатический путь, аквапорин 4-го типа, дисфункция, клиренс, нейродегенерация, амилоид, гематоэнцефалический барьер

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Параллельное течение и взаимодействие различных клеточных и молекулярных процессов, лежащих в основе опосредованного провоспалительными цитокинами нейровоспаления, накопления в мозговой ткани метаболитов вследствие их повышенной продукции и недостаточного клиренса, активации микроглии и астроглиоза, изменения архитектуры и паттернов сна, индуцируют старение мозга и формируют его сложный нейробиологический механизм [1, 2]. Глубокое и всестороннее исследование этого механизма позволит приблизиться не только к пониманию основных детерминант здорового и нездорового старения мозга, первичной профилактике возраст-ассоциированных заболеваний и к их диагностике на доклиническом этапе, но даже к вопросу увеличения продолжительности жизни.

Недавние исследования глимфатической системы обеспечивают новый взгляд на значение поддержания церебрального гомеостаза воды и растворённых веществ, клиренса метаболитов и функции естественного сна в процессе физиологического старения и в патогенезе нейродегенеративных заболеваний (НЗ) [3–6]. Глиально-зависимый макроскопический путь функционирует в основном во время естественного сна и способствует выведению нейротоксических веществ в ЦНС. Уникальная высокоорганизованная система церебрального транспорта включает периваскулярные пространства и астроглиальные клетки, а также водные каналы аквапорина-4. Показано, что глимфатическая система осуществляет клиренс белков, опосредующих развитие НЗ, включая болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП), а в экспериментах на мышах отмечено значительное возрастное снижение глимфатической активности [7–9]. Эти наблюдения могут объяснять повышенную уязвимость к развитию нейродегенеративных процессов и снижение когнитивных функций у пожилых людей, поскольку дисфункция глимфатического пути инициирует дальнейшее накопление нейротоксических белков и прогрессирование НЗ [10, 11].

Таким образом, связанные с возрастом изменение циркадианных ритмов и снижение скорости обмена церебральной жидкости могут способствовать падению эффективности клиренса метаболитов в стареющем головном мозге. С учётом критической роли глимфатической системы в поддержании церебрального гомеостаза дисфункция этого глиально-опосредованного транспорта имеет значительные последствия [12–15]. Потенциальная роль глимфатической системы в мозговой гидродинамике, особенности её функционирования в возрастном аспекте и возможные нарушения в процессе старения актуализируют глубокое и многостороннее изучение этой системы во взаимосвязи с патогенезом нейродегенеративных протеинопатий, характеризующихся аномальной агрегацией белков и недостаточным удалением нейротоксических метаболитов.

ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Нейродегенеративные заболевания, из которых наиболее известны БА и БП, являются причиной значительной части нарушений когнитивных и двигательных функций у пожилых людей. Поскольку эти функции локализованы в головном мозге, исследование таких нарушений сосредоточено на поражениях мозговой ткани [16, 17]. Известно, что в основе НЗ лежат процессы аномальной агрегации белков, таких как Aβ-амилоид, α-синуклеин, тау-протеин и других, формирования фибриллярных нерастворимых структур и депонирования их в виде гистопатологических включений в тканях нервной системы [18, 19]. Несмотря на то, что к сегодняшнему дню достигнут большой прогресс в понимании патогенеза нейродегенерации, первоначально большинство исследований были сосредоточены на изучении биомаркеров, а не анализе ключевых патофизиологических механизмов, особенно во взаимосвязи с влиянием возраст-ассоциированных факторов и в контексте старения мозга [20, 21]. В настоящее время изучение генетических вариаций, белковых аномалий, особенностей межклеточного взаимодействия, причинных факторов и эпигенетических вопросов позволяет раскрывать специфику отдельных НЗ и создавать новые экспериментальные модели, которые облегчают наше понимание общих механизмов нейродегенерации [22–25].

Возраст является наиболее важным немодифицируемым фактором риска развития НЗ [16, 22]. В работе C.R. Jr. Jack с соавт. [26] проанализировано более тысячи человек в возрасте 30–95 лет и выявлено увеличение риска БА с возрастом, особенно у людей старше 70 лет и у группы носителей аллеля ε4 гена аполипопротеина Е. Кроме того, у людей без когнитивной дисфункции с возрастом прогрессивно увеличивается задержка лиганда, что установлено при исследовании методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с амилоидами. Высказано предположение, что наличие хотя бы одного маркёра амилоидоза головного мозга при исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) или при ПЭТ-сканировании когнитивно-нормальных лиц может быть достаточным для установления диагноза НЗ даже при отсутствии каких-либо клинических проявлений [27]. При этом своевременное определение начала заболевания особенно важно для его профилактики, поскольку невозможно установить, какая часть когнитивно-здоровых людей с положительными биомаркерами будет прогрессировать до клинического состояния БА [28]. Возрастное увеличение амилоида в той или иной степени описывается у здоровых людей при патологоанатомическом исследовании. В метаанализе возраст-ассоциированной распространённости положительного биомаркера бета-амилоида у трёх тысяч людей с нормальными когнитивными способностями выявлено, что в возрасте от 50 до 90 лет амилоидная патология увеличилась с 10 до 44%. Одновременно отмечен более чем 20-летний интервал времени между первым определением положительного биомаркера амилоида и началом клинических проявлений деменции [29, 30]. Таким образом, возраст оказывает прямое влияние на прогрессирование гетерогенной группы НЗ и также играет косвенную роль с учётом сопутствующих заболеваний [2, 21, 27]. Однако физиологические возрастные изменения необходимо отделять от патологических, происходящих в головном мозге при развитии процесса нейродегенерации, при этом вопрос о фундаментальных механизмах таких явлений и ключевых молекулах остаётся открытым и активно изучается.

ГЛИАЛЬНО-ОПОСРЕДОВАННЫЙ ПУТЬ ТРАНСПОРТА В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) защищает нервную ткань от нейротоксических факторов и выполняет транспортную функцию, поэтому его проницаемость и целостность не только обеспечивают избирательный молекулярный транспорт через этот плотный барьер, но имеют ключевое значение в норме (в процессе физиологического старения) и в патологии (при развитии нейродегенерации и нейровоспаления). С возрастом отмечается повышение проницаемости ГЭБ, и в последнее время такое изменение стали рассматривать как биомаркер нормального процесса старения [31, 32].

В случае накопления нейротоксических белков во внеклеточном пространстве происходит активация иммунных эффекторов ЦНС, осуществляющих удаление этих белков и одновременно — секрецию воспалительных цитокинов. Амилоидогенные белки в неправильно свёрнутых конформациях и в виде нейротоксических олигомеров индуцируют реактивный ответ микроглии, который способствует последующей дегенерации синапсов и нейронов [12, 33]. Высокая производимость патологических белков (для Aβ-амилоида частота составляет до одной молекулы в секунду на нейрон) в комбинации с нейротоксическими эффектами и микроглиальным ответом требуют высокоэффективных механизмов клиренса для предотвращения их накопления и прогрессирования нейровоспаления и нейродегенерации. Их удаление может происходить путём деградации ферментами или клеточным поглощением нейронами и глией. Имеются убедительные доказательства выведения Aβ и тау-протеина в СМЖ, при этом ГЭБ является не единственным путём выхода из ЦНС для таких белков [5, 13, 32].

В исследованиях на животных выявлены альтернативные пути клиренса, при которых растворённые вещества и специфические трассеры, не способные в норме в большом количестве преодолеть ГЭБ, выводятся вдоль кровеносных сосудов в менингеальные лимфатические сосуды [3, 7, 34]. Концепция системы альтернативного глиально-опосредованного клиренса (рис. 1) предложена на основании цикла научных работ, в которых авторы продемонстрировали преимущественно конвективные пути движения СМЖ и растворённых веществ с помощью двухфотонной визуализации. Метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) с динамическим контрастным усилением способствовал более глубокому изучению церебральной гидродинамики у экспериментальных животных и нейровизуализации перивакскулярного притока и обмена жидкостей в режиме реального времени [35, 36]. В частности, путём интрацистернальной инъекции флуоресцентно меченного трассера учёные наблюдали субарахноидальный приток СМЖ в периартериальные пространства и далее в паренхиму мозга, где он смешивался с интерстициальной жидкостью с последующим перивенозным оттоком. Показано, что скорость элиминации веществ значительно выше, чем при изучении диффузионных процессов, а пульсация церебральных артерий является ключевым фактором периваскулярного обмена. Шейные лимфатические узлы рассматриваются как первичные ворота поступления выводимого из мозговой паренхимы амилоида в системную лимфатическую циркуляцию, что подтверждается значительно более высокой его концентрацией в этих узлах по сравнению с другими регионарными лимфоузлами [37–40].

Рис. 1. Глиально-опосредованный путь транспорта в головном мозге.

Fig. 1. Glymphatic pathway of the brain.

Патологическая взаимосвязь между развитием нейродегенеративных процессов и дисфункцией глимфатического пути подтверждается в экспериментах на мышиных моделях, где отмечено выраженное снижение интерстициального клиренса растворённых веществ одновременно с повышением содержания β-амилоида [3, 41, 42]. Поскольку в экспериментах снижение потока СМЖ через паренхиму до 70% и более отмечалось у мышей с нокаутом по аквапорину-4, было высказано предположение, что наблюдаемая гидродинамика мозга контролируется через двунаправленный водный канал с его преимущественной экспрессией на концевых периартериальных участках астроцитов. Двухфотонная визуализация показала уменьшение более чем на 50% паренхиматозного клиренса Аβ-протеина, подтверждая гипотезу, что значительная фракция растворимых амилоидогенных белков выводится периваскулярным путём, в отличие от локального удаления, опосредованного ГЭБ [43–45].

АКВАПОРИН-4-ЗАВИСИМЫЙ МЕХАНИЗМ И ЕГО ДИСФУНКЦИЯ

Экспрессия аквапорина-4 на плазматическую мембрану астроцитов регулирует гомеостаз воды в норме и при патологии, при этом фармакологическое ингибирование водного канала способствует формированию отёка [46, 47]. Не исключается, что определяющее значение астроглиального аквапорина-4 для клиренса растворённых веществ может быть первичным по отношению к гидродинамической функции в ходе обмена между периартериальным и межклеточным пространством в головном мозге [45, 48]. В настоящее время физиологический механизм аквапорин-4-ассоциированной регуляции периваскулярно-паренхиматозного транспорта продолжает изучаться [49, 50]. Аквапорин-4 является высокоселективным каналом для воды, который максимально поляризован и экспрессируется на концевых участках астроцитов, где покрывает большой процент поверхности. Имеющиеся промежутки между концевыми отростками с терминальными расширениями («ножками») астроглии составляют порядка 20 нм [5, 51]. Периваскулярно-паренхиматозный интерфейс представляет из себя полупроницаемую мембрану, включающую внутриклеточные и внеклеточные компартменты с зависимым от градиентов гидростатического и осмотического давления функционалом. Размер концевых ножек астроцитов варьирует вдоль сосудистой сети, коррелируя с диаметром сосудов. При моделировании гидродинамики такое изменение обеспечивает почти постоянный поток через астроглиальные промежутки [52, 53]. Растворённые вещества могут проходить из периартериальных пространств в паренхиму мозга непосредственно через интегральный водный канал и тела астроцитов или через промежутки между «ножками» астроцитов, и такой поток модулируется функцией аквапорина-4. При этом как делеция данного белка, так и нарушение его локализации или поляризации снижают глимфатический поток [51, 54].

Возраст-ассоциированное нарушение периваскулярной поляризации аквапорина-4 коррелирует с прогрессивным снижением эффективности глимфатического клиренса растворённых веществ в стареющем головном мозге. Обнаружено, что нарушение выведения меченого радиоактивным йодом амилоидогенного белка на 40% больше у старых животных по сравнению с молодыми [8, 55]. Амилоид в СМЖ образуется в основном из головного мозга, а концентрация одной из его разновидностей (Aβ42-пептид) используется в качестве биомаркера БА. В последующем количество Aβ42-белка может снижаться по мере прогрессирования заболевания, предположительно из-за накопления в ткани [26, 56]. Поскольку требуется определённое время для удаления внеклеточного β-амилоида до того, как он будет включён в бляшки, с помощью индикаторов стабильных изотопов у людей обнаружено замедление скорости его оборота с возрастом. Так, период полураспада всех бета-изоформ амилоида, включая Aβ42, снижается на 60% в течение пятидесяти лет физиологического старения, подтверждая возраст-ассоциированное нарушение механизмов клиренса [57]. В мышиной модели БА с обширными отложениями Aβ-амилоида и без них глимфатический транспорт у более старых животных был снижен из-за накопления нейротоксичных растворимых олигомеров белка. Полученный из СМЖ растворимый амилоид локализуется совместно с эндогенными сосудистыми и паренхиматозными его скоплениями и доставляется в паренхиму мозга по периартериальному пути, при этом глимфатическая недостаточность может способствовать прогрессированию нейродегенеративного процесса [51, 58]. Так, глимфатический клиренс снижается до появления существенных отложений амилоида у более молодых двойных трансгенных мышей линии APP/PS1, экспрессирующих белок-предшественник амилоида и мутантный пресенилин-1 человека, по сравнению с контрольными мышами того же возраста [59, 60].

Установлено, что накопление амилоида связано с нарушением поляризации водного канала астроцитов, которые вблизи отложений патологического белка находятся в реактивном состоянии. Растворимые олигомеры амилоида как более токсичная его форма также обнаруживаются преимущественно не в церебральной паренхиме, а периваскулярно вблизи аквапорин-4-позитивных астроцитов [38, 61]. Более того, по сравнению с молодыми мышами у мышей старшего возраста концентрации растворимых и нерастворимых Aβ40 и Aβ42 были увеличены практически в 2 раза, а количество растворимых олигомеров — повышено в 6 раз. Отмечено, что элиминация Aβ40 выше, чем элиминация Aβ42, а молекулярная масса обратно пропорционально модулирует глимфатический транспорт, что выражается в различном распределении разных форм Aβ-амилоида в головном мозге [62, 63]. Поэтому в мышиных моделях предварительное введение Aβ40, но не Aβ42, вызывало подавление глимфатического притока СМЖ, что, с одной стороны, указывает на отрицательную аквапорин-4-зависимую петлю обратной связи и, с другой стороны, может способствовать долговременному эффекту амилоида на подавление глимфатического транспорта при старении и в патогенезе нейродегенеративных процессов. Рассматривается, что снижение глимфатической активности и повышение содержания Aβ40 может служить ранним биомаркером развития нейродегенеративных процессов, а разработка способов и терапевтических подходов к восстановлению нормального клиренса метаболитов из мозга может дать преимущество в профилактике нормального старения и лечения НЗ на доклиническом этапе [64, 65]. Кроме того, изучается действие потенциальных посредников и активаторов глимфатического транспорта (например, TGN-073), которые в эксперименте показывают возможность к облегчению аквапорин-4-зависимой гидродинамики и при использовании МРТ с динамическим контрастным усилением демонстрируют увеличение диффузионного транспорта воды в головном мозге крыс [66].

Сравнительный анализ концентрации аквапорина-4 в СМЖ у пациентов с клинически подтверждённой альцгеймеровской нейродегенерацией (в выборке более 100 человек) выявил почти двукратное её увеличение в сравнении со здоровыми людьми [63]. Положительная корреляция содержания тау-протеина отмечена с сигнальными белками и молекулами, задействованными в процессах экспрессии и закрепления аквапорина-4 на периваскулярных концах астроцитов, что дополнительно связывает роль данного водного канала с патогенезом протеинопатических заболеваний. В мышиных моделях делеция аквапорина-4 значительно повышала содержание тау-белка в СМЖ трансгенных мышей, экспрессирующих мутантный тау-белок, и способствовала увеличенному отложению его фосфорилированной формы, усугубляя последующую дегенерацию нейронов [41, 42, 51]. Проведённые генетические исследования однонуклеотидных полиморфизмов в гене аквапорина-4 показали связь генетической изменчивости водного канала с его функцией, накоплением и клиренсом амилоида, снижением когнитивных функций, прогрессированием стадии НЗ и его исходом [55, 62].

Морфологические изменения в астроцитах, опосредованные астроглиозом, дополнительно усиливают глимфатическую дисфункцию. С возрастом покрытие кровеносных сосудов астроцитарными окончаниями и периваскулярная концентрация аквапорина-4 уменьшаются, тогда как экспрессия ассоциированных с астроглиозом молекул увеличивается. Поскольку олигомеры и фибриллы амилоидогенных белков стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов с участием микроглии, воспаление является важным элементом патогенеза нейродегенеративного процесса [14, 64]. Так, одновременно с ключевым значением глимфатического клиренса метаболитов в патогенезе НЗ отмечена роль микроглии, которая в экспериментах на нокаутных мышах увеличивала фагоцитоз Aβ-амилоида в коре головного мозга [33]. В то же время избирательная элиминация микроглии в лобной коре мышей приводила к отложению Aβ-протеина. При этом подавление экспрессии аполипопротеина Е снижало внутринейрональные уровни амилоида в мышиной модели нейродегенерации и при делеции аквапорина-4 у таких мышей. Полученные результаты указывают на ингибирующий эффект аполипопротеина Е на клиренс амилоидогенных белков и согласуются с данными, что наследование его аллеля ε4 является одним из основных генетических факторов риска развития БА [27, 67].

Отдельно стоит отметить, что доказана потенциальная взаимосвязь между работой глимфатической системы и качеством сна, дисфункцией часовых генов и дисрегуляцией циркадианных ритмов при НЗ [9, 15, 68]. Фармакологическое усиление медленного сна или его долгосрочное стимулирование в мышиных моделях БП и БА способствует глимфатическому транспорту, периваскулярной экспрессии аквапорина-4 и уменьшает накопление α-синуклеина и Aβ-амилоида. Корреляция между протеинопатиями и расстройствами в цикле сон–бодрствование подтверждают фундаментальную роль нормального естественного сна для выведения нейротоксических веществ [69]. Установлено, что глимфатическая активность значительно усиливается во время естественного сна: периваскулярный приток СМЖ и интерстициальный отток растворённых веществ происходят быстрее во сне по сравнению с бодрствующим мозгом. При этом возрастные нарушения в регуляции цикла сон–бодрствование, изменение в архитектуре и глубине сна не только коррелируют со снижением когнитивных функций у пожилых людей, но и способствуют нарушению глимфатического клиренса метаболитов, накоплению амиолидных белков и прогрессированию нейродегенеративных процессов [68, 70].

Количественное определение α-синуклеина в посмертных образцах пациентов с нарушениями сна выявило повышенную нагрузку амилоидогенным белком в тканях головного мозга [71]. В исследовании W. Zou и соавт. [72] обнаружены периваскулярная агрегация α-синуклеина и нарушение поляризации аквапорина-4 на мышиной модели БП. В сочетании с глимфатической дисфункцией нейродегенерация и агрегация α-синуклеина дополнительно усиливались при лигировании шейных лимфатических узлов. Поскольку дефицит аквапорина-4 усиливает дофаминергическую нейродегенерацию, а дофамин участвует в регуляции притока СМЖ и непосредственно модулирует глиальную дифференцировку и экспрессию аквапорина-4, роль глимфатической системы в патогенезе БП также связывают с нарушением метаболизма данного моноаминового нейромедиатора [73]. Таким образом, глимфатический обмен является физиологически регулируемым процессом, в ходе которого периваскулярный приток спинномозговой жидкости и интерстициальный клиренс растворённых веществ происходят быстрее во время сна и изменяются под действием циркадианной динамики [74, 75].

В целом опосредованный функцией астроцитов периваскулярный транспорт способствует выведению интерстициальных растворённых веществ, включая бета-амилоид, синуклеин и тау-белок, из паренхиматозного внеклеточного пространства головного мозга в норме и при патологии [76, 77]. Процесс старения и развивающееся нейровоспаление при БА и БП в совокупности с окислительным стрессом способствуют реактивному астроглиозу и могут нарушать глимфатический клиренс. Увеличение доли метаболитов и патологических протеинов в свою очередь усиливает прогрессирование когнитивной дисфункции и нейродегенеративных процессов [41, 56, 78].

В исследованиях установлено нарушение глимфатической функции у трансгенных мышей при моделировании ключевых патологических событий других НЗ, как, например бокового амиотрофического склероза, или в мышиной модели, экспрессирующей гентингтин (болезнь Гентингтона). Помимо нейродегенеративных процессов, также сообщалось об изменениях в глимфатической системе и экспрессии аквапорина-4 как основной её детерминанты при гидроцефалии, инсульте, черепно-мозговой травме, церебральной амилоидной ангиопатии, рассеянном склерозе, сахарном диабете и других патологиях. В частности, показано, что черепно-мозговая травма, являясь фактором риска НЗ, способствует развитию тау-патологии на модели мышей с дефицитом аквапорина-4 [79–81]. Астроглиальный водный канал сверхэкспрессирован в месте инфаркта при ишемическом инсульте, а отложения фибрина и фибриногена способствуют окклюзии периваскулярных пространств при геморрагическом инсульте [4, 44, 64]. В целом дисрегуляция клиренса метаболитов, ассоциированная с возрастом и накоплением амилоидогенных белков, может быть в полной мере экстраполирована на любые экспериментальные модели нейродегенерации, поскольку одинаковым образом связана со снижением глимфатического транспорта жидкости [10, 34, 82–84] (рис. 2).

Рис. 2. Потенциальная роль дисфункции глимфатической системы и смежных церебральных процессов в мозговой гидродинамике и при развитии патологии. Здесь: ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; ЧМТ — черепно-мозговая травма.

Fig. 2. The potential role of dysfunction of the glymphatic system and interconnected cerebral processes in cerebral fluid dynamics and the development of pathology. Here: ГЭБ — blood-brain barrier; ЧМТ — traumatic brain injury.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы растущий объём научных исследований недавно предложенной концепции глимфатического пути недвусмысленно продемонстрировал его важную роль в поддержании церебрального гомеостаза. Показаны долговременные последствия дисбаланса в системе периваскулярного клиренса, а также потенциальное участие в возникновении и прогрессировании гетерогенной группы нейродегенеративных заболеваний. В то время как стратегии визуализации in vivo и патологоанатомические исследования на людях подтвердили предложенную концепцию глиально-опосредованной системы клиренса, большая часть текущей информации была получена на животных моделях. Принимая во внимание технические сложности и ограничения методов клинической нейровизуализации, а также факт того, что определённые нейропатологии и возрастные нарушения в их типичном виде встречаются только у людей, необходимо продолжить поиск новых и предлагать альтернативные стратегии и методы, в том числе in vitro, теоретические сетевые и математические модели, обеспечивающие максимальные контроль и персонификацию с учётом особенностей пациента. В частности, динамика и воспроизведение в органоидных технологиях ключевых аспектов развития нейродегенеративных заболеваний и роли глимфатической системы в этом процессе, включая изучение патологической поляризации и экспрессии аквапорина-4, накопление амилоидогенных белков, индукцию нейровоспаления, моделирование аквапорин-4-опосредованного клиренса основных патологических белков, нарушения барьерной функции и мозговой гидродинамики в целом, формируют основу для дальнейшего исследования на молекулярном уровне синуклеино-, таупатии и физиологического старения. А теоретические сетевые и математические модели позволяют разрабатывать новые гипотезы, доказывать существующие концепции и прогнозировать клинические последствия в вопросах лечения и профилактики при дисфункции глимфатического пути как одного из звеньев общих механизмов патологического старения и генеза нейродегенеративных заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. И.В. Широлапов — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; А.В. Захаров — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; С.В. Булгакова — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Е.В. Хивинцева — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; М.С. Сергеева — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников; Н.П. Романчук — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников; О.Н. Павлова — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; В.Б. Казанцев — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. I.V. Shirolapov — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; A.V. Zakharov — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; S.V. Bulgakova — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; E.V. Khivintseva — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; M.S. Sergeeva — literature review, collection and analysis of literary sources; N.P. Romanchuk — literature review, collection and analysis of literary sources; O.N. Pavlova — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; V.B. Kazantsev — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).