Участие стволовых клеток в образовании новых волосяных фолликулов после экспериментальной травмы

Полный текст

Ранее существовавшая модель репаративной регенерации кожи млекопитающих предполагала, что волосяные фолликулы закладываются в процессе эмбриогенеза и не способны образовываться в течение жизни de novo. Наблюдения последних 50 лет свидетельствуют о том, что мышей, кроликов и человека фолликулы все-таки способны формироваться заново в процессе заживления кожи [1-3]. Однако из-за отсутствия очевидных доказательств эти исследования на некоторое время прекратились.

Результаты нового исследования, руководимого George Cotsarelis в University of Pennsylvania School of Medicine, указывают на то, что при заживлении ран кожи у взрослых мышей формируются новые волосяные фолликулы [ВФ) и их формирование протекает по сценарию, во многом сходному с процессом развития фолликулов в эмбриогенезе. Оказалось, что эпидермис может воссоздавать новый фолликул в процессе заживления и во многом это зависит от характера раны.

После нанесения обширных глубоких кожных ран [12,25 cm²) на спине мышей исследователи обнаружили, что после закрытия их площадь была чуть больше 0,5 см в диаметре, а новые волосы начинали расти в центре области повреждения. Исследование гистологических срезов кожи [через 14-19 дней после нанесения раны), образовавшейся на месте раны, выявило изменения, напоминающие стадии эмбрионального развития фолликула.

В онтогенезе формирование нового ВФ начинается с закладки группы эпидермальных клеток, экспрессирующих цитокератин 17, т. н. эпителиальной плакоды. Спустя несколько стадий эпителио-мезенхимальных переходов [контролируемых молекулами сигнального пути Wnt) клетки плакоды формируют зрелую структуру фолликула, проходящую все фазы роста волос.

Почему эти процессы не были достаточно изучены на человеке? Возможно, потому, что глубокие кожные раны у человека лечат с использованием искусственных лоскутов и нитей, что может препятствовать образованию фолликулов.

В нормальных условиях эпидермис и ВФ поддерживаются двумя отдельными пулами стволовых клеток [4, 5]. При заживлении раны клетки из субфолликулярной области вносят основной вклад в процесс реэпителизации [процесс формирования нового слоя эпидермиса, закрывающего дерму). Это указывает на то, что стволовые клетки этой области могут дифференцироваться в кератиноциты.

Оставляя раны открытыми, ученые проследили судьбу стволовых клеток ВФ, которые находятся внутри сосочка и в субфолликулярной выпуклой области утолщения [bulge). Каково происхождение клеток, формирующих новый фолликул? Существует два наиболее очевидных ответа на данный вопрос. Один из них состоит в том, что клетки могут мигрировать из уже существующих фолликулов, находящихся вблизи края раны. Другой предполагает, что предшественники нового фолликула уже находятся во внутрифолликулярном эпидермисе и под воздействием сигнальных молекул могут формировать новый фолликул.

Для определения происхождения фолликулов ученые использовали трансгенных мышей, у которых клетки субфолликулярной области утолщения несли генную метку, с помощью которой за ними можно было проследить после нанесения травмы. Авторы обнаружили что клетки, из которых возникает новый фолликул, происходят из внутрифолликулярного эпидермиса, однако не из предсуществующих клеток субфолликулярной области утолщения, прилегающей к фолликулу [их содержание в соответствии с меткой не превышало 3%).

Однако до сих пор не ясно, происходят ли новые фолликулы от стволовых клеток эпидермиса или они являются продуктом де-дифференцировки взрослых эпидермальных клеток. Известно, что эпидермис может вносить значительный вклад в образование производных кожи [железы, волосы, перья), это происходит под воздействием изменения концентрации специфических молекул. Например, слизистая оболочка полости рта в определенных условиях способна формировать примитивные закладки, напоминающие зубы, а эпителий роговицы может стать волосяным фолликулом [6]. Все эти изменения возникали как следствие нарушения баланса определенных молекул в клетке. Например, ß-катенина, широко известного компонента сигнального пути, опосредованного белками группы Wnt, регулирующими эмбриональное развитие. Активируя ß-катенин, можно стимулировать развитие новых волосяных фолликулов в коже взрослых мышей не затрагивая пул клеток субфолликулярной области [7]. Однако такие клеточные процессы происходят в условиях эксперимента.

Новым фактом, описанным Mayumi Ito с коллегами, является то, что процесс заживления кожной раны стимулирует образование новых волосяных фолликулов спонтанно. Поскольку картина заживления кожной раны, описанная учёными, очень напоминает события, происходящие в эмбриогенезе, возможно, что развитие волоса при этом также происходит через сигнальный путь Wnt. Исследователи показали, что ранение активирует Wnt-опосредованный сигнальный путь, который необходим для нормального развития волоса. Ингибирование этого пути в коже во время нанесения раны вызывало снижение образования новых фолликулов, не влияя при этом на реэпителизацию. И напротив, в экспериментах с активацией Wnt количество новообразованных фолликулов значительно возрастало по сравнению с контрольной группой мышей.

Следует отметить, что в экспериментах по выявлению клеточного источника новых ВФ генную метку несли 70% клеток из субфолликулярной области, и 50% эпидермальных клеток за ее пределами, т.е. некие внутри-эпидермальные предшественники, лежащие ближе к поверхности кожи и воронке фолликула, и преимущественно отвечающие за регенерацию эпителия. Несмотря на это, в работе впервые показано формирование новых фолликулов у генетически немодифицированных животных из клеток, находящихся за пределами фолликула, после нанесения глубокой травмы. Будущие исследования будут направлены на поиск новых маркёров данной популяции клеток, их выделение и изучение in vitro.

Результаты исследований получены лишь на мышах и пока рано говорить о том, что процессы имеют общий для всех млекопитающих характер, однако при подтверждении полученных данных на людях их можно будет использовать при разработке методов лечения алопеции и в тканевой инженерии кожных дефектов.

По материалам: Ito М., Yang Z., Andl T., et al. Wnt-dependent de novo hair follicle regeneration in adult mouse skin after wounding. Nature 2007; 447: 316-20

Об авторах

B. C. Мелихова

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы