Specific immune response to stem cell pluripotency marker SOX2 in patients with monoclonal gammapathy is associated with a favorable prognosis

Full Text

Иммунный ответ к опухолевым антигенам может играть важную роль в борьбе со злокачественными новообразованиями. Тем не менее, использование разных видов активной и пассивной иммунотерапии, как правило, имеет лишь ограниченный эффект. Это может быть связано с иммунной некомпетентностью организма на поздних стадиях развития новообразования, разными механизмами «ускользания» злокачественных клеток от иммунного ответа или развитием стойкой толерантности. Более того, в настоящий момент не существует убедительных доказательств ассоциации иммуносупрессии с повышенной частотой опухолевых заболеваний. Для больных с иммуносупрессией, как правило, характерна повышенная частота возникновения только тех новообразований, которые в своей основе имеют вирусную природу.

Вместе с тем, большому ряду злокачественных опухолей предшествуют доброкачественные (премалигнантные) образования. Логично предположить, что на момент возникновения последних организм пациентов, как правило, является иммунокомпетентным, а разные механизмы, обуславливающие «ускользание» опухолевых клеток от иммунного ответа, еще не формируются. Тем не менее, данная проблема остается практически не изученной.

Согласно широко используемых в настоящий момент REAL (1994) и ВОЗ (1997) классификаций онкологических заболеваний гематологической и лимфоидной систем, среди плазмоклеточных опухолей выделяют моноклональную гаммапатию неустановленного значения (МГНЗ) и различные варианты множественной миеломы (ММ). В основе МГНЗ лежит появление патологического клона плазматических клеток, которые вырабатывают моноклональный иммуноглобулин. МГНЗ характеризуется отсутствием какой-либо клинической картины и выявляется только при обнаружении в сыворотке крови или моче моноклональных иммуноглобулинов или при исследовании клеток костного мозга. Данная патология обнаруживается примерно у 3% взрослых старше 50 лет [1]. У 1% пациентов с МГНЗ в течение каждого года проходит трансформация заболевания в ММ с появлением характерной клинической картины.

Исследовательская группа R. Spisek et al. изучает иммунный ответ, направленный на опухолевые антигены при МГНЗ и ММ. В предыдущей работе они показали, что у пациентов с МГНЗ может возникать иммунный ответ по отношению к трансформированным плазматическим клеткам [2]. Тем не менее, специфические антигены, распознаваемые лимфоцитами, а также значение этого феномена для течения заболевания оставались неясными.

В недавнем исследовании, опубликованном в Journal of Experimental Medicine, авторы пытались идентифицировать опухолевые антигены, которые являются мишенями для иммунного ответа у данных пациентов. В сыворотке крови больных были обнаружены антитела G класса к 27 из 83 исследованных опухолевых антигенов. Интересным фактом стало наблюдение, что антитела к антигену SOX2 наблюдались у некоторых пациентов с МГНЗ, но ни у одного пациента с ММ. SOX2 специфичные CD8+ и CD4+ Т-лимфоциты были обнаружены только у ряда пациентов с МГНЗ. CD4+ Т-лимфоциты продуцировали у-интерферон и, следовательно, относились к ТИ1 субпопуляции.

В норме транскрипционный фактор SOX2 экспрессируется у эмбриональных и нейральных стволовых клеток, и играет ключевую роль в регуляции самообновления и плюрипотентности [3, 4]. С другой стороны, у пациентов с ММ среди плазматических клеток существует небольшая популяция CD138- клеток, которые имеют характеристики опухолевых стволовых клеток [5]. Учитывая важную роль SOX2 в поддержании фундаментальных свойств «стволовости», авторы предположили, что экспрессия описанного транскрипционного фактора может являться маркером опухолевых клоногенных клеток у пациентов с МГНЗ.

При анализе распределения экспрессии SOX2 среди плазматических клеток у пациентов с МГНЗ было обнаружено, что SOX2 является специфическим маркером CD138-CD19-IgL^low субпопуляции клеток, которая составляла не более 0,51,5 процентов мононуклеарных клеток костного мозга. Именно клетки данного фенотипа были описаны как ОСК при ММ [6]. Однако у пациентов с ММ экспрессия SOX2 наблюдалась и в более дифференцированной популяции клеток CD138⁺IgL^high. Значение выявленного феномена в трансформации МГНЗ в ММ остается неясным.

Для оценки влияния SOX2-специфичного иммунного ответа на рост опухолевых клеток при МГНЗ авторы ко-культивировали плазматические клетки с мононуклеарными клетками крови пациентов, предварительно обработанных пептидами SOX2. В описанных условиях наблюдалось значительное подавление роста колоний опухолевых клеток. Это наблюдение свидетельствует, что sOX2-специфичный иммунный ответ ингибирует формирование колоний, источником которых являются SOX2+ клетки, что может ассоциироваться с благоприятным прогнозом у пациентов с МНГЗ.

 

С другой стороны, у пациентов с ММ не наблюдалось сколько-нибудь заметных изменений роста злокачественных клеток, когда ко-культивировались с мононуклеарными клетками костного мозга, предварительно активированных пептидами SOX2.

Анализ двухлетней выживаемости пациентов показал, что все пациенты с иммунным ответом на 50Х2-антиген не имели прогрессии заболевания в течение срока наблюдения (2 года), тогда как среди другой популяции больных эта цифра составила всего 30%. Более того, пациенты с наличием SOX2- специфичных лимфоцитов характеризовались менее значительными изменениями уровня моноклональных антител.

Таким образом, специфический иммунный ответ к фактору транскрипции SOX2, ассоциируется с благоприятным прогнозом у пациентов с МГНЗ. Примечательно, что мишенью иммунного ответа в данном случае является лишь небольшая популяция клоногенных CD138- клеток, так как SOX2 является их маркером. Это наблюдение служит очередным подтверждением ключевого значения ОСК в существовании опухолей и указывает на значительные перспективы терапевтических подходов, направленных на элиминацию данной популяции клеток. Кроме того, авторы отмечают, что, несмотря на экспрессию SOX2 нейральными стволовыми клетками, ни у одного пациента не было обнаружено каких-либо видимых аутоиммунных поражений ЦНС. В целом, описанные наблюдения, на первый взгляд, свидетельствуют, что индукция эффективного иммунного ответа к популяции клоногенных клеток может являться высокоэффективной профилактической мерой трансформации МГНЗ в ММ.

С другой стороны, причины отсутствия иммунного ответа у большой группы пациентов с МГНЗ остаются неясными. Авторы не описывают у данной категории больных каких- либо клинически выраженных признаков иммунодефицита. Более того, мононуклеарные клетки крови всех испытуемых обладали аналогичной реактивностью к целому ряду вирусных пептидов. Таким образом, отсутствие SOX2-специфичного ответа вряд ли можно объяснить особенностями иммунологической реактивности данной группы пациентов. Более того, этот феномен может объясняться существованием двух типов МГНЗ, при которых в одном из них возникшие изменения изначально позволяют опухолевым клеткам избегать иммунологического надзора или индуцировать иммунологическую толерантность (или наоборот). Кроме того, учитывая небольшой период наблюдения за пациентами с МГНЗ, не исключено, что эти состояния являются разными фазами одного патологического процесса. В целом, на основании данного исследования вряд ли можно оценить перспективы индукции эффективного SOX2-специфичного иммунного ответа у данной категории пациентов.

По материалам: Spisek R., Kukreja A., Chen L.C. et al. Frequent and specific immunity to the embryonal stem cell-associated antigen SOX2 in patients with monoclonal gammopathy. The Journal of Experimental Medicine 2007; 204:831-40

About the authors

V. S. Sergeev

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure

Download (744KB)

Indexing metadata