Регуляция пролиферации гепатоцитов после субтотальной резекции печени крыс

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Пролиферация гепатоцитов является основным клеточным механизмом регенерации печени. Однако после удаления более 80 % объема печени наблюдается временный блок их пролиферации, который может являться причиной нарушения регенерации при трансплантации и резекции органа в клинической практике. Цель настоящего исследования - проанализировать молекулярные механизмы нарушения пролиферации гепатоцитов после субтотальной резекции печени у крыс. У самцов крыс породы Вистар воспроизведена модель регенерации печени после субтотальной резекции - удаление более 80 % объема печени. С помощью методов иммуногистохимии, ПЦР-РВ и вестерн-блота были изучены возможные молекулярные механизмы замедления вступления гепатоцитов в пролиферацию. Установлено, что экспрессия генов, кодирующих белки циклин D1 и Е, увеличивается через 30 ч., а увеличение содержания соответствующих белков происходит через 48 ч. после операции, на основании чего можно сделать вывод о том, что после резекции нарушен переход гепатоцитов из G0- в G1,-фазу митотического цикла. Также выявлено, что после операции отмечается длительный период сниженной экспрессии гена C-met (с 12 до 48 ч.), а также низкая концентрация HGF в печени (через 2, 3 и 7 сут.). Обнаружено повышение экспрессии соответствующего гена рецептора TGFb, - TgfbrII (через 6 и 30 ч. после операции). Указанные особенности репаративного процесса после субтотальной резекции могут стать причиной замедленного вступления гепатоцитов в G1-фазу митотического цикла. Необратимому блоку пролиферации гепатоцитов препятствует активация экспрессии ряда факторов, в том числе TWEAK/Fn14-сигнального пути: наибольшее количество соответствующих белков обнаружено через 24-48 ч. после субтотальной резекции. Таким образом, в исследованной модели гепатоциты находятся под влиянием большого спектра как промитогенных, так и антимитогенных факторов. Смещение равновесия в ту или иную сторону и определяет судьбу гепатоцитов. В раннем периоде после субтотальной резекции преобладают антимитогенные факторы, что приводит к замедлению вступления гепатоцитов в пролиферацию.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. В Ельчанинов

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова; Российский университет дружбы народов

А. В Макаров

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

И. Г Воробьева

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова

Е. Ю Кананыхина

Научно-исследовательский институт морфологии человека

А. В Лохонина

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова; Российский университет дружбы народов

В. В Глинкина

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Г. Б Большакова

Научно-исследовательский институт морфологии человека

Д. В Гольдштейн

Медико-генетический научный центр

ТХ. Kh Фатхудинов

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова; Российский университет дружбы народов

Email: fatkhudinov@gmail.com

Список литературы

  1. Stanger B.Z. Cellular homeostasis and repair in the mammalian liver. Annu. Rev. Physiol. 2015; 77: 179-200.
  2. Malato Y., Naqvi S., Schürmann N. et al. Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration. J. Clin. Investig. 2011; 121: 1850-60.
  3. Yanger K., Knigin D., Zong Y. et al. Adult hepatocytes are generated by self-duplication rather than stem cell differentiation. Cell Stem Cell 2014; 15(3): 340-9.
  4. Michalopoulos G.K. Advances in liver regeneration. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 8(8): 897-907.
  5. Cressman D.E., Greenbaum L.E., DeAngelis R.A. et al. Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice. Science 1996; 274(5291): 1379-83.
  6. Sanchez A., Fabregat I. Growth factor- and cytokine-driven pathways governing liver stemness and differentiation. World J. Gastroenterol. 2010; 16(41): 5148-61.
  7. Paranjpe S., Bowen W.C., Bell A.W. et al. Cell cycle effects resulting from inhibition of hepatocyte growth factor and its receptor c-Met in regenerating rat livers by RNA interference. Hepatology 2007; 45(6):1471-7
  8. Song Z., Humar B., Gupta A. et al. Exogenous melatonin protects small-for-size liver grafts by promoting monocyte infiltration and releases interleukin-6. J. Pineal Res. 2018; 65(1): e12486.
  9. Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., Кананыхина Е.Ю. и др. Экспрессия генов цитокинов и факторов роста в печени после субтотальной резекции у крыс. Гены и клетки 2016; 11(1): 61-7.
  10. Elchaninov A., Fatkhudinov T., Usman N. et al. Molecular survey of cell source usage during subtotal hepatectomy-induced liver regeneration in rats. PLoS One 2016; 11(9): e0162613.
  11. Elchaninov A.V., Fatkhudinov T.K., Usman N.Y. et al. Dynamics of macrophage populations of the liver after subtotal hepatectomy in rats. BMC Immunol. 2018; 19(1): 23.
  12. Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов. Москва: Издательство МГУ; 1984.
  13. Darzynkiewicz Z., Zhao H., Zhang S. et al. Initiation and termination of DNA replication during S phase in relation to cyclins D1, E and A, p21WAF1, Cdt1 and the p12 subunit of DNA polymerase 8 revealed in individual cells by cytometry. Oncotarget 2015; 6(14): 11735-50.
  14. Böhmer R.M., Scharf E., Assoian R.K. Cytoskeletal integrity is required throughout the mitogen stimulation phase of the cell cycle and mediates the anchorage-dependent expression of cyclin D1. Mol. Biol. Cell 1996; 7(1): 101-11.
  15. Huh C.G., Factor V.M., Sanchez A. et al. Hepatocyte growth factor/ c-met signaling pathway is required for efficient liver regeneration and repair. PNAS USA 2004; 101(13): 4477-82.
  16. Karkampouna S., Ten Dijke P., Dooley S. et al. TGFß signaling in liver regeneration. Curr. Pharm. Des. 2012; 18(27): 4103-13.
  17. Romero-Gallo J., Sozmen E.G., Chytil A. et al. Inactivation of TGF-beta signaling in hepatocytes results in an increased proliferative response after partial hepatectomy. Oncogene 2005; 24(18): 3028-41.
  18. Grasl-Kraupp B., Rossmanith W., Ruttkay-Nedecky B. et al. Levels of transforming growth factor beta and transforming growth factor beta receptors in rat liver during growth, regression by apoptosis and neoplasia. Hepatology 1998; 28(3): 717-26.
  19. Pediaditakis P., Lopez-Talavera J.C., Petersen B. et al. The processing and utilization of hepatocyte growth factor/scatter factor following partial hepatectomy in the rat. Hepatology 2001; 34(4 Pt 1): 688-93.
  20. Lehmann K., Tschuor C., Rickenbacher A. et al. Liver failure after extended hepatectomy in mice is mediated by a p21-dependent barrier to liver regeneration. Gastroenterology 2012; 143(6): 1609-19.e4.
  21. Karaca G., Swiderska-Syn M., Xie G. et al. TWEAK/Fn14 signaling is required for liver regeneration after partial hepatectomy in mice. PLoS One 2014; 9(1): e83987.
  22. Burkly L.C. TWEAK/Fn14 axis: the current paradigm of tissue injury-inducible function in the midst of complexities. Semin. Immunol. 2014; 26(3): 229-36.
  23. Burkly L.C., Michaelson J.S., Zheng T.S. TWEAK/Fn14 pathway: an immunological switch for shaping tissue responses. Immunol. Rev. 2011; 244(1): 99-114.
  24. Elchaninov A.V., Fatkhudinov T.K., Arutyunyan I.V. et al. Dynamics of Expression of Cytokine Genes and Macrophage Content in the Lungs and Kidneys after Subtotal Hepatectomy in Rats. Bull. Exp. Biol. Med. 2018; 165(1): 136-41.
  25. Kono S., Nagaike M., Matsumoto K. et al. Marked induction of hepatocyte growth factor mRNA in intact kidney and spleen in response to injury of distant organs. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 186(2): 991-8.
  26. Yanagita K., Nagaike M., Ishibashi H. Lung may have an endocrine function producing hepatocyte growth factor in response to injury of distal organs. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 182(2): 802-9.
  27. Elchaninov A.V., Fatkhudinov T.Kh., Kananykhina E.Y. et al. Role of Progenitor Cells in Liver Regeneration after Subtotal Resection. Bull. Exp. Biol. Med. 2016; 161(1): 155-61.
  28. Lefebvre V., Dumitriu B., Penzo-Méndez A. et al. Control of cell fate and differentiation by Sry-related high-mobility-group box (Sox) transcription factors. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007; 39(12): 2195-214.
  29. Wang X., Ju Y., Zhou M.I. et al. Upregulation of SOX9 promotes cell proliferation, migration and invasion in lung adenocarcinoma. Oncol. Lett. 2015; 10(2): 990-4.
  30. Winkles J.A. The TWEAK-Fn14 cytokine-receptor axis: discovery, biology and therapeutic targeting. Nat. Rev. Drug Discov. 2008; 7(5): 411-25.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2018


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах