ОСОБЕННОСТИ АССОЦИРОВАННОГО СО СТАРЕНИЕМ СЕКРЕТОРНОГО ФЕНОТИПА ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ (ГИСТ)



Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Целью исследования стало изучение механизма клеточного старения и ассоциированного со старением секреторного фенотипа опухолевых клеточных линий в ответ на генотоксическое воздействие доксорубицина. В исследовании использовали следующие клеточные линии: фибробласты человека линии BJ, клетки остеосаркомы человека линии U-2 OS и клеточную линию гастроинтестинальной стромальной опухоли GIST-T1. Генотоксический стресс индуцировали внесением доксорубицина в концентрации 0,25 мкг/мл. Продолжительность инкубации клеток с химиопрепаратом составляла 5 ч. Наличие двуни-тевых разрывов в клетках оценивали по уровню экспрессии и фокальному накоплению фосфорилированой формы гистона 2А (y-H2AX), а запуск сигнальных путей репарации двунитевых разрывов ДНК оценивали по фокальному распределению фосфорилированной формы АТМ-киназы (pATM Ser1981). Синтез опухолевыми клетками интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) оценивали методом ИФА на 3, 6, 9, 12 сут. культивирования после 5-часовой экспозиции с доксорубицином. Установлено, доксорубицин индуцирует повреждения ДНК, что запускает процессы клеточного старения. Выявлено, что результатом воздействия доксорубицина на фибробласты человека и опухолевые клетки U-2 OS является значительное и время-зависимое увеличение уровня секреции цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, в то время как GIST-T1 в аналогичных условиях секретируют исключительно ИЛ-6. В отличие от нетрансформированных клеток, опухолевые клетки после экспозиции с доксорубицином претерпевают необратимое повреждение ДНК, активацию программы клеточного старения и продуцируют провоспалительные цитокины (Ил-6, 8). Связанный со старением секреторный фенотип в клетках ГИСТ-Т1 отличается от фенотипа, выявленного у других раковых и нормальных клеток. Это может быть принято во внимание в ходе разработки новых методов лечения пациентов с GIST-T1.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Б. Р Рамазанов

Казанский государственный медицинский университет

С. В Бойчук

Казанский государственный медицинский университет

А. А Ризванов

Казанский (Приволжский) федеральный университет

Список литературы

  1. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell 2005; 120: 513-22.
  2. d'Adda di Fagagna F. Living on a break: Cellular senescence as a DNA-damage response. Nat. Rev. Cancer 2008; 8: 512-22.
  3. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Ann. Rev. Physiol. 2013; 75: 685-705.
  4. Coppe J.P., Desprez P.Y., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Ann. Rev. Pathol. 2010; 5: 99-118.
  5. Chen F., Qi X., Qian M. et al. Tackling the tumor microenvironment: what challenge does it pose to anticancer therapies? Protein & Cell. 2014; 5(11): 816-26.
  6. Davalos A.R., Coppe J.P., Campisi J., Desprez P.Y. Senescent cells as a source of inflammatory factors for tumor progression. Cancer Metastasis Rev. 2010; 29: 273-83.
  7. Kojima H., Inoue T., Kunimoto H., Nakajima K. IL-6-STAT3 signaling and premature senescence. JAKSTAT. 2013; 2(4):e25763.
  8. Palena C., Hamilton D.H., Fernando R.I. Influence of IL-8 on the epithelial-mesenchymal transition and the tumor microenvironment. Future Oncol. 2012; 8: 713-22.
  9. Rodier F., Copper J-P., Patil C.K. et al. Persistent DNA damage signalling triggers senescenceassociated inflammatory cytokine secretion. Nat. Cell. Biol. 2009; 11: 973-9.
  10. Sparmann A., D. Bar-Sagi. Ras-induced interleukin-8 expressionplays a critical role in tumor growth and angiogenesis. Cancer Cell. 2004; 6: 447-58.
  11. Ancrile B., Lim K.H., Counter C.M. Oncogenic Ras-induced secretion of IL6 is required for tumorigenesis. Genes Dev. 2007; 21: 1714-9.
  12. Dimri G.P., Lee X., Basile G. et al. A biomarker that identifies senescent human cells in cultureand in aging skin in vivo. PNAS USA 1995; 92: 9363-7.
  13. Campisi J. The biology of replicative senescence. Eur. J. Cancer. 1997; 33: 703-9.
  14. Freund A, Laberge RM, Demaria M, Campisi J. Lamin B1 loss is a senescence-associated biomarker. Mol. Biol. Cell. 2012; 23(11): 2066-75.
  15. Chang D.H., Rutledge J.R., Patel A.A. et al. The effect of lung cancer on cytokine expression in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2013; 8: e64456.
  16. Kopetz S., Shah A.N., Gallick G.E. Src continues aging: current and future clinical directions. Clin. Cancer. Res. 2007; 13: 7232-6.
  17. Siesser P.M, Hanks S.K. The signaling and biological implications of FAK overexpression in cancer. Clin. Cancer. Res. 2006; 12: 3233-7.
  18. Bendre M.S., Marqulies A.G., Walser B. et al. Tumor derived interleukin-8 stimulates osteolysis independent of the receptor activator of nuclear factor-кВ ligand pathway. Cancer Res. 2005; 65: 11001-9.
  19. Waugh D.J., Wilson C. The interleukin-8 pathway in cancer. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 6735-41.
  20. Velarde M.C., Demaria M., Campisi J. Senescent cells and their secretory phenotype as targets for cancer therapy. Interdisciplinary Topics in Gerontology 2013; 38: 17-27.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2014


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах