Brain neurotrophic factor BDNF: new data, functions and questions

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a key modulator of neurogenesis, synaptogenesis, neuroregeneration, and cell differentiation in the nervous system. Impaired BDNF functioning is a characteristic of various neurological diseases, such as Alzheimer’s disease, multiple sclerosis, and depressive disorders. There is recent evidence that patients with COVID-19 have reduced BDNF levels in the blood plasma. Furthermore, exogenous BDNF and its mimetics have demonstrated therapeutic potential.

In this review, we systematized data of the BDNF gene structure, epigenetic and microRNA-mediated regulation of its expression, transcriptional variants of BDNF, and the effects of BDNF on neuronal and oligodendroglial differentiation. Further, we point out the gaps in the current knowledge about BDNF and propose experiments that can expand such knowledge and the range of possibilities for using BDNF in biomedicine. These include determining the expression pattern of all BDNF gene transcripts at different stages of differentiation and in different cell subpopulations and studying the role of receptor-independent BDNF signaling, circadian fluctuations in BDNF levels, and their role in physiological and pathophysiological conditions. Finally, for translational medicine, evaluating the effect of BDNF mimetics (including those immobilized on three-dimensional scaffolds for tissue engineering) on neuronal and oligodendroglial differentiation of pluripotent and polypotent cells and identifying molecular regulators of BDNF transcription, including small molecules and microRNAs capable of regulating BDNF gene expression, are crucial.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Нейротрофические факторы — это короткие секретируемые полипептиды, играющие регуляторную роль в нервной системе. Их принято подразделять на три подсемейства: нейротрофины, подсемейство глиального фактора и подсемейство цилиарного фактора [1]. Нейротрофины вырабатываются преимущественно клетками центральной (ЦНС) и периферической нервной системы [2]. Они играют ключевую роль в регуляции функций клеток нервной системы, их выживания, пролиферации или дифференцировки в ходе онтогенеза. Нейротрофины также участвуют в регуляции работы нейротрансмиттерных систем и в нейрорегенерации при различного рода патологических процессах (ишемии, травмах и др.). Помимо этого, они вовлечены в ряд физиологических и патофизиологических процессов за пределами ЦНС и оказывают влияние на многие другие клетки в организме. Например, нейротрофин BDNF влияет на кардиомиоциты [3], что объясняет его роль в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Нейротрофины можно использовать как диагностические и прогностические маркёры ряда физиологических и патофизиологических процессов в нервной системе, а также для терапии состояний, при которых необходима стимуляция нейрорегенерации, что описано в ряде недавних работ как в отечественной [4, 5], так и зарубежной литературе [6–8].

К нейротрофинам относятся фактор роста нервов (англ. nerve growth factor, NGF) — первый идентифицированный и охарактеризованный полипептид данной группы; нейротрофины 3, 4/5 и 6 (англ. neurotrophin 3 (NT-3)), NT-4/5 и NT-6 соответственно [9]), а также нейротрофический фактор мозга (англ. brain derived neurotrophic factor, BDNF). BDNF, впервые описанный в 1982 году [10], представляет особый интерес, поскольку он связан с патогенезом множества социально значимых заболеваний, известен как модулятор нейрорегенерации при травмах нервной системы, а также в качестве индуктора нейрональной или олигодендроцитарной дифференцировки клеток-предшественников. Показано, что BDNF стимулирует и поддерживает функции и активность нейронов, их рост, развитие и выживаемость, а также пластичность (это необходимо для обучения и запоминания). Он также является важным регулятором долговременной потенциации в гиппокампе и других регионах мозга. BDNF задействован в росте, развитии и пластичности глутаматергических и ГАМКергических синапсов, влияет на серотонинергическую и дофаминергическую нейротрансмиссию через модулирование нейрональной дифференциации, служит как паракринным, так и аутокринным фактором на пресинаптических и постсинаптических участках [11, 12]. Наконец, неоспорима роль BDNF в патогенезе злокачественных новообразований в качестве как онкогена, так и онкосупрессора (подробно обсуждается в обзоре [13]) при нейроэпителиальных опухолях и при опухолях другого гистогенеза [14, 15].

Как в фундаментальных исследованиях, так и в трансляционной медицине особый интерес представляет влияние BDNF на клеточную дифференцировку. Стимуляцию олигодендроцитарной дифференцировки интенсивно изучают с целью коррекции потери миелиновых волокон при аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях, а также травмах и гипоксикоишемических повреждениях ЦНС, сопровождающихся демиелинизацией. Терапия при этом может быть направлена как на предотвращение или снижение процесса демиелинизации и гибели олигодендроцитов, так и на стимуляцию ремиелинизации и образования пула функциональных олигодендроцитов, осуществляющих ремиелинизацию [16]. Стимуляция и направленная регуляция нейрональной дифференцировки (например, направление дифференцировки клеток-предшественников в сторону определённой субпопуляции нейронов), в том числе с использованием BDNF, также может быть одной из стратегий, позволяющих восполнить некоторые популяции клеток у пациента. Более того, при патологических состояниях, сопровождаемых массовой гибелью нейронов (например, при спинномозговой травме или черепно-мозговой травме), большие надежды возлагаются на комбинированную терапию, где поражённый участок ткани замещают тканеинженерной конструкцией в сочетании с нейрональными прогениторными клетками (НПК) либо мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) и/или дополненной биоактивными молекулами, стимулирующими дифференциацию клеток в направлении нейронов и/или олигодендроцитов, а также стимулирующими секрецию прорегенеративных молекул трансплантированными клетками [17, 18]. К таким биоактивным молекулам относят и BDNF.

Важно отметить: разные варианты полипептида BDNF, образующиеся в ходе процессинга, влияют и на программированную клеточную гибель, что было показано вскоре после открытия и характеризации нейротрофинов. Таким образом, роль BDNF может заключаться не только в стимулировании и дифференцировке определённых клеток, но и в угнетении некоторых субпопуляций клеток, что необходимо в ходе онтогенеза или в ответ на разного рода патологические и физиологические состояния [19].

Со времени опубликования нескольких подробных отечественных обзоров, посвящённых BDNF, его функциям, клеточным рецепторам, влиянию на множество физиологических процессов, роли в развитии ряда заболеваний (в частности, патологий нервной системы и т.д.) [20–22], вышло в печать довольно много новых работ в этой области. Появились новые данные о BDNF, в том числе те, которые раньше не учитывались при дизайне экспериментов и интерпретации результатов. Например, пересматривается и дополняется представление об особенностях экспрессии гена BDNF человека (число транскриптов этого гена, паттерны экспрессии этих транскриптов на разных этапах дифференцировки и в зависимости от стимулов [23, 24]). Появились новые инструменты и ресурсы: например, созданная в 2023 году база данных BDNF DNA Methylation Map (https://lwheinsberg.shinyapps.io/BDNF_DNAmMap/), где собрана информация об известных на настоящий момент паттернах метилирования CpG-островков (протяжённых последовательностей ДНК с динуклеотидами C и G) гена BDNF человека, а также фенотипах, ассоциированных с такими паттернами. Давно известно, что BDNF играет одну из ключевых ролей в клеточной дифференцировке в нервной системе, однако в отечественной литературе отсутствуют обзоры недавних публикаций о роли BDNF в клеточной дифференцировке и дедифференцировке в нервной системе. Завершившаяся в 2023 году пандемия COVID-19 привела к развитию неврологических осложнений у ряда людей, перенёсших данное заболевание. При этом несколько независимых исследований сообщают о влиянии COVID-19 на уровень BDNF и, предположительно, на процессы в нервной системе, в которых он участвует.

Цель данной работы — обобщить современные данные об экспрессии BDNF, его транскрипционных вариантах, рецепторах, молекулярных механизмах и сигнальных путях регуляции функций BDNF с акцентом на нерешённые задачи по изучению биологии BDNF и его трансляционный потенциал.

BDNF И ЕГО мРНК В КЛЕТКАХ, ТКАНЯХ И ОРГАНАХ ЧЕЛОВЕКА

Полипептид BDNF, а также мРНК, транскрибируемая с гена BDNF, кодирующего этот полипептид, обнаружены у человека в спинном мозге и большинстве участков головного мозга, включая обонятельную луковицу, кору, гиппокамп, базальные отделы переднего мозга, средний мозг, гипоталамус, ствол головного мозга [9]. В мозге BDNF вырабатывается глутаматергическими нейронами, микроглией и глиальными клетками, такими как астроциты, изолированные от коры и гиппокампа, но не от полосатого тела. Вне нервной системы BDNF был обнаружен в эндотелиальных клетках [25], кардиомиоцитах [26], гладкомышечных клетках сосудов [25], лейкоцитах [27], тромбоцитах и мегакариоцитах [28] (рис. 1). А мРНК, транскрибируемая с гена BDNF, также обнаруживается в тимусе [29], печени [29], селезёнке [29], сердце [30], лёгких [30] и в других тканях, хотя и в количествах более низких, чем в мозге (рис. 2).

 

Рис. 1. Экспрессия BDNF в клетках человека (данные https://www.proteinatlas.org/, изображение модифицировано авторами).

Fig. 1. Expression of BDNF in human cells (data from https://www.proteinatlas.org/, modified by the authors).

 

Рис. 2. Экспрессия BDNF в тканях и органах человека (данные https://www.proteinatlas.org/, изображение модифицировано авторами). nTPM — нормализованные транскрипты на миллион.

Fig. 2. BDNF expression in human tissues and organs (data from https://www.proteinatlas.org/, modified by the authors). nTPM — normalized transcripts per million.

 

У человека изменение уровня BDNF характерно для таких нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваний, как депрессия [31], шизофрения [32], биполярное расстройство [33], болезнь Паркинсона [34], рассеянный склероз [35], болезнь Хантингтона [36], тревожное расстройство [37, 38] и др.

С недавнего времени к списку этих патологий можно добавить и COVID-19. Так, крайне интересна недавняя работа, в которой сообщается о снижении уровня BDNF в плазме крови у пациентов с COVID-19 (более выраженном у пациентов мужского пола). Это может объяснять многие нейропсихологические последствия COVID-19 [39]. Пониженная концентрация BDNF у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми подтверждается и данными другого исследования (p=0,023) [40], причём статистически значимая разница уровня BDNF была наиболее значимой при сравнении со здоровыми индивидами пациентов с COVID-19 и неврологическими осложнениями (p=0,010). В то же время ещё одна публикация сообщает о повышении уровня BDNF в слюне и крови у пациентов с COVID-19 во время госпитализации и о последующем его снижении, наблюдающемся в течение как минимум шести месяцев после выздоровления [41]. Наконец, у пациентов с тяжёлой формой COVID-19 были обнаружены антитела IgG к BDNF [42]. Причина этого и молекулярный механизм, запускающий продукцию таких антител при COVID-19, до сих пор не установлены. В то же время выявление этих механизмов, предположительно, может помочь предотвратить некоторые связанные с COVID-19 неврологические осложнения. Так как пандемия COVID-19 — это недавнее событие, неудивительно, что такие работы ещё не проведены. Здесь мы указываем на их актуальность и потенциальную медико-социальную значимость.

Далее, терапия экзогенным BDNF либо стимулирование выработки эндогенного BDNF рассматриваются как методы, позволяющие частично восстановить нейрональную пластичность и активность мозга при ишемии головного мозга, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона [43–45]. Более того, неоспоримым потенциалом для использования в клинике обладают пептиды-миметики BDNF с агонистической активностью [19]. Концентрация BDNF также меняется при травме головного и спинного мозга, ишемии и т.д, что подробно описано в недавнем обзоре [4]. Результаты транскриптомного анализа указывают, что для МСК человека (по сравнению с рядом дифференцированных клеток, например, фибробластов, остеобластов, хондроцитов, адипоцитов и, предположительно, многих других) характерен повышенный примерно в 20 раз уровень экспрессии BDNF [46]. Секреция BDNF клетками МСК, трансплантированными в зону травмы, является одним из механизмов, лежащих в основе терапевтического нейрорегенеративного эффекта от такой трансплантации [47]. Трёхмерные тканеинженерные матриксы с иммобилизованным BDNF используются в тканевой инженерии и оказывают BDNF-опосредованное влияние на клетки-прогениторы или стволовые клетки в контексте нейрональной дифференцировки либо поведения в тканевом микроокружении нервной системы. Так, например, использование матрикса на основе нанофибрилл с иммобилизованым BDNF стимулировало пролиферацию нейральных стволовых клеток (НСК) и способствовало образованию нейронов и олигодендроцитов [48, 49]. Стимулирование выработки эндогенного BDNF возможно с помощью физических упражнений [50, 51]; однако, учитывая невозможность таких упражнений (к примеру, при многих видах травм), практический интерес представляет поиск биологически активных регуляторных молекул, способных повышать уровень прорегенеративных форм BDNF. Интересен и подход, позволяющий фармакологически модулировать профиль экспрессии различных транскриптов BDNF или их трансляцию, приводящий к предпочтительной транскрипции или трансляции одного из вариантов [52], что может быть функционально значимо, если роль разных транскриптов BDNF в клетке различна.

ГЕН BDNF ЧЕЛОВЕКА

У человека ген BDNF (рис. 3), кодирующий полипептид BDNF, находится на хромосоме 11p13-14, и его длина составляет примерно 70 кб. Он состоит из 11 экзонов: I–V, Vh, VI–VIII, VIIIh и IX. Среди них 9 экзонов (I–V, Vh, VI, VII, IX) содержат функциональные промоторы, приводящие к образованию множества транскриптов [23, 52]. Хотя ранее считалось, что у человека 17 транскриптов гена BDNF, на данный момент можно считать, что их 20: I, IIa, IIb, IIc, III, IV, IV–VIII–IX, V, V–VIII, V–VIII–VIIIh, V–Vh, VIa, VIa–VIII–IX, VIb, VIb–VIII–IX, VIb–IXbd, VIIa, VIIb, IXabcd, IXabd, так как к ранее охарактеризованным 17 транскриптам недавно были добавлены ещё три: IV–VIII–IX, VIa–VIII–IX и VIb–VIII–IX [19].

 

Рис. 3. Структура гена BDNF человека. Стрелки обозначают участки старта альтернативного сплайсинга. UTR — нетранслируемый участок, PolyA — поли(А) сайт, CDS — кодирующая последовательность, ATG — старт-кодон, TAG — стоп-кодон. Иллюстрация модифицирована авторами из [39].

Fig. 3. Structure of the human BDNF gene. Arrows indicate alternative splicing start sites. UTR — untranslated region, PolyA — poly(A) site, CDS — coding sequence, ATG — start codon, TAG — stop codon. Illustration is modified by the authors from [39].

 

Несмотря на такое количество экзонов, последовательность, кодирующая предшественник BDNF, находится лишь в экзоне IX. Остальные экзоны содержат различные участки альтернативного сплайсинга, что не редкость для генов, но такое большое их количество является отличительной характеристикой гена BDNF. Экзон IX может подвергаться внутреннему сплайсингу и подразделяется на четыре участка — a, b, c и d [53]. В результате альтернативного сплайсинга образуется ряд различных транскриптов BDNF, имеющих общую последовательность — кодирующий участок на 3’ конце экзона IX. Транскрипция останавливается в экзоне IX на двух участках полиаденилирования, в результате чего образуются два разных вида мРНК: один содержит короткую 3’ нетранслируемую область (0,35 кб), а другой — длинную (2,85 кб). Транскрипты с короткой нетранслируемой областью (англ. untranslated region, UTR) локализованы в теле нейрона (перикарионе), в то время как транскрипты с длинной UTR транспортируются в дендриты, где они регулируют дендритную морфологию и влияют на долговременную потенциацию [54–56].

В экзонах I–VII расположены промоторы, определяющие тканеспецифическую (региональную) и специфичную для определённых типов клеток экспрессию мРНК BDNF. Так, транскрипты с экзонов II и VII экспрессируются только в мозге, тогда как транскрипты экзонов I, IV и V можно обнаружить в периферической нервной системе; при этом принято считать, что транскрипты с экзонов VI и IX экспрессируются во всех тканях и клетках [57, 58]. Экспрессия разных транскриптов происходит в ответ на различные стимулы. Например, значительное возрастание экспрессии транскрипта с экзонов VIII–IX (по сравнению с экспрессией с экзонов I–IX и IX) происходит при деполяризации клеток, вызванной обработкой KCl, причём оно наиболее значительно в НПК по сравнению с нейронами и астроцитами [23]. Показано также, что транскрипты IV–VIII–IX и VI–VIII–IX преимущественно экспрессируются на ранних этапах развития мозга, в то время как транскрипт V–VIII–IX характерен для взрослого мозга [59]. Транскрипты, содержащие экзоны II, III, IV, V и VII, по большей части специфичны для мозга, в то время как другие мРНК BDNF экспрессируются на разных уровнях в других тканях. За пределами нервной системы выше всего экспрессия транскриптов, содержащих экзоны VI и IXabcd; так, их высокие уровни были обнаружены в тканях сердца, лёгкого, скелетных мышц, яичек, простаты и плаценты [52].

Всё это необходимо учитывать при дизайне исследований и анализе экспрессии мРНК BDNF. Если разные транскрипты BDNF выполняют разные функции, отвечают на разные стимулы, являются биомаркёрами различных физиологических и патологических процессов, то полноценный анализ экспрессии BDNF должен основываться либо на анализе всех транскриптов, либо на анализе транскриптов, релевантных целям и задачам исследования. Противоречия в результатах по экспрессии BDNF, которые получены в разных работах, проведённых на схожих когортах и клеточных субпопуляциях, могут объясняться тем, что разные группы исследователей измеряли уровень разных транскриптов данного гена. Мы указываем на необходимость того, чтобы при сравнении данных по экспрессии BDNF, полученных в разных работах, проводилось сопоставление данных по одним и тем же транскриптам. Характерный паттерн экспрессии определённых транскриптов гена BDNF в ответ на определённые стимулы может оказаться новым маркёром, позволяющим оценить функциональное состояние клеток и их принадлежность к определённой клеточной субпопуляции. Между тем оценка профиля экспрессии всех транскриптов гена BDNF в разных клеточных субпопуляциях нервной системы в норме и при патологии, а также на разных этапах клеточной дифференцировки — всё ещё нерешённая задача.

РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА BDNF ЧЕЛОВЕКА

Экспрессия гена BDNF регулируется множеством механизмов. Так, на транскрипцию BDNF могут влиять метилирование и гидроксиметилирование ДНК, модификации гистонов, определённые микроРНК и т.д. У млекопитающих метилирование и гидроксиметилирование ДНК осуществляется по остаткам цитозина в составе CpG-динуклеотидов. Обычно CpG группируются в промоторных областях или рядом с ними (CpG-островки). Такая модификация ДНК — один из факторов, регулирующих транскрипцию с определённых промоторов BDNF в различных условиях. Например, показано, что регуляторный белок MeCP2 распознаёт метилированные CpG в промоторе BDNF, связывается с ними и рекрутирует многокомпонентный комплекс, включающий в себя гистондеацетилазу 1 и гистондеацетилазу 2 (англ. histone deacetylase, HDAC) — HDAC1 и HDAC2 соответственно. Это в свою очередь приводит к локальному деацетилированию гистонов, компактизации хроматина и снижению экспрессии гена BDNF [60]. Промотор IV является наиболее изученным в плане влияния метилирования ДНК на экспрессию BDNF. Например, в образцах тканей мозга людей после самоубийства в промоторе IV гена BDNF в области Вернике наблюдался значительно более высокий уровень метилирования ДНК по сравнению с образцами тканей мозга людей, умерших по иным причинам, при этом детектировалось снижение уровня транскрибируемой с него мРНК [61]. В недавнем обзоре A. Treble-Barna и соавт. [62] подробно обсуждается роль метилирования и гидроксиметилирования ДНК в регуляции экспрессии BDNF и приводится ссылка на онлайн-ресурс, в котором собрана информация об известных на настоящий момент CpG гена BDNF человека и паттернах их метилирования, а также фенотипах, ассоциированных с такими паттернами (https://lwheinsberg.shinyapps.io/BDNF_DNAmMap/) [62]. Как мы уже упоминали выше, модификации гистонов влияют на упаковку хроматина и определяют доступность ДНК для регуляторов транскрипции. В свою очередь, фармакологическая модуляция модификаций гистонов может влиять на экспрессию BDNF. К примеру, показано, что ингибитор HDAC вориностат приводит к увеличению уровня мРНК BDNF. Более того, обработка малой молекулой RGFP966, ингибитором HDAC3, приводила и к возрастанию уровня экспрессии BDNF, и к связыванию фактора BRD4 с промоторной областью гена BDNF. Далее, фармакологическое ингибирование BRD4 малой молекулой JQ1 нивелировало стимулирующий эффект вориностата на уровень экспрессии BDNF [63]. Кроме того, уровень экспрессии BDNF может регулироваться микроРНК. микроРНК — это класс малых некодирующих одноцепочечных молекул РНК длиной 18–25 нуклеотидов, способных связываться с 3’-нетранслируемыми областями (3’UTR) мРНК-мишеней и приводить к деградации мРНК-мишени или подавлять трансляцию. В нервной системе уровень и разнообразие микроРНК различны в разных типах клеток. микроРНК являются ключевыми участниками таких процессов, как нейрогенез, созревание нейронов, формирование синапсов, направление аксонов, рост нейритов и поддержание пластичности нейронов. Биосинтез BDNF регулируется микроРНК по принципу отрицательной обратной связи, т.е. повышение уровня BDNF стимулирует экспрессию определённых микроРНК, а повышение уровня этих микроРНК подавляет экспрессию гена BDNF (подробно обсуждается в обзоре J. Keifer и соавт. [64]). Изменения в соотношении уровней BDNF и регулирующих его микроРНК, предположительно, вносят свой вклад в патогенетические механизмы, связанные с нейродегенеративными заболеваниями или нервно-психическими расстройствами. Это значит, что микроРНК, чьими мишенями являются определённые транскрипты BDNF, могут представлять терапевтическую ценность. Например, теоретически возможно использовать определённые микроРНК для избирательного снижения уровня только определённых транскриптов BDNF, что представляет практический интерес. Так, снижение уровня BDNF может являться одной из терапевтических стратегий при глиомах [65]. Как было сказано выше, мРНК BDNF представлена двумя пулами транскриптов, различающихся длиной 3’UTR. Интересно, что несколько предсказанных сайтов связывания регуляторных микроРНК расположены исключительно в длинном 3’UTR BDNF. Согласно анализу in silico, экспрессию BDNF потенциально могут регулировать несколько сотен микроРНК [66]. Для некоторых из них влияние на уровень BDNF подтверждено экспериментально. Например, у человека повышенный уровень miR-206 коррелирует с пониженным уровнем BDNF при раке желудка [67], а на клеточной культуре миобластов мыши было показано, что BDNF является мишенью этой микроРНК [68]. Супрессия miR-10a-5p в МСК, полученных из костного мозга, приводила к усилению BDNF-опосредованного терапевтического эффекта от этих МСК при спинномозговой травме [69]. Однако оценка влияния на BDNF всей панели сотен таких микроРНК [66], индивидуально и в разных сочетаниях, ещё не проведена. Наконец, существует антисмысловая по отношению к гену BDNF длинная некодирующая РНК BDNF-AS (англ. BDNF-antisense), расположенная в хромосомном участке 11p14, чья роль в различных патологических состояниях человека подробно описана в недавнем обзоре [70].

ПРОЦЕССИНГ ПОЛИПЕПТИДА BDNF ЧЕЛОВЕКА

Образование функционального зрелого полипептида BDNF — это многостадийный процесс, при котором образуются несколько полипептидов-предшественников, также обладающих биологической активностью (рис. 4).

 

Рис. 4. Схема процессинга полипептида BDNF. Стрелки указывают на известные сайты расщепления пептидов протеазами. Цифрами обозначены позиции некоторых аминокислот (ак) в полипептидной цепи. СП — сигнальный пептид. Иллюстрация модифицирована авторами из [12].

Fig. 4. BDNF polypeptide processing scheme. Arrows indicate known protease cleavage sites. The numbers indicate the positions of some amino acids (ак) in the polypeptide chain. СП — signal sequence. Illustration is modified by the authors from [12].

 

Сначала в ходе трансляции на гранулярном эндоплазматическом ретикулуме синтезируется preproBDNF — неактивный полипептид, предшественник BDNF. Далее происходит отщепление N-терминального сигнального пептида, что приводит к образованию полипептида proBDNF [57, 71]. Затем proBDNF мигрирует в комплекс Гольджи, где он проходит либо традиционный, либо регулируемый секреторный путь. В транс-сети Гольджи proBDNF подвергается множественным пост-трансляционным модификациям, включая N-гликозилирование. В везикулах proBDNF расщепляется на полипептид BDNF (~13 кДа) и на proBDNF (~17 кДа) при помощи эндопротеаз внутри клетки либо конвертаз в секреторных гранулах. Часть proBDNF также секретируется из клетки без расщепления, и уже вне клетки расщепляется до BDNF такими факторами, как, например, фурин-подобные пропротеинконвертазы [72], плазмин и толлоидоподобные металлопротеиназы [38, 73]. Полипептид BDNF содержит несколько сайтов миристилирования и гликозилирования, а также участки образования дисульфидных связей [74].

Интересно, что для секреции BDNF характерны суточные колебания, обусловленные циркадными ритмами (так, в плазме крови его уровень значительно меняется в течение суток) [75]. Существование таких колебаний необходимо учитывать при дизайне эксперимента с животными моделями или пациентами, а также при публикации результатов важно указывать время суток, когда проводился забор биоматериала. Такая информация, несмотря на её важность, как правило, в публикациях отсутствует. Между тем именно суточными колебаниями уровня BDNF может объясняться противоречивость ряда результатов, полученных разными группами исследователей на схожих когортах (например, на когортах пациентов с COVID-19, где в некоторых исследованиях наблюдали повышение, а в других — понижение уровня BDNF). Целесообразным представляется исследование недостаточно изученных суточных колебаний уровня BDNF в тканях ЦНС, однако имеющиеся данные позволяют предположить, что существует корреляция между концентрацией BDNF в периферической крови и в тканях мозга у ряда лабораторных животных (данные обобщены в недавнем обзоре [76]).

Наконец, очевидна необходимость исследований по поиску малых молекул, способных регулировать транскрипцию BDNF, использование которых, в том числе in vivo, может модулировать уровень BDNF. Уже охарактеризован ряд веществ, которые могут модулировать уровень BDNF: например, биологически активные вещества, содержащиеся в растениях, таких как экстракт Panax ginseng [77]. Далее, недавно была разработана тест-система для высокопроизводительного in vitro скрининга малых молекул на нейронах гиппокампа мыши, а использование данной тест-системы и библиотеки LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds, библиотека биологически активных веществ) позволило идентифицировать кандидатные молекулы, которые предположительно можно применять для повышения концентрации BDNF в тканях и клетках, где по каким-либо патофизиологическим причинам она понижена по сравнению с нормой [78]. Учитывая возможную разницу в регуляции экспрессии гена, кодирующего BDNF у мыши и человека, необходимо создание такой же тест-системы на основе нейронов человека. Более того, с учётом возможной разницы этой регуляции и отличия паттернов экспрессии всех транскриптов данного гена в нейронах разного типа и локализации более точными будут несколько тест-систем, основанных на использовании нейронов «разного фенотипа» (например, ГАМКергических и т.д.).

РЕЦЕПТОРЫ И СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ BDNF

Известно, что нейротрофины связываются с двумя классами рецепторов: тирозинкиназным рецептором B (TrkB) и рецептором фактора роста нервов (p75). При этом процессированный BDNF преимущественно связывается с рецептором TrkB, с которым у него высокое сродство, что было показано еще в 1991 году вскоре после выделения и характеризации BDNF [79, 80]. Все нейротрофины имеют характерную трёхмерную структуру, содержащую гидрофобное ядро между тремя парами антипараллельных β-тяжей и цистеиновый узел, образованный остатками цистеина [81]. Аминокислотная последовательность зрелого BDNF примерно на 50% совпадает с последовательностями NGF, NT-3 и NT4/5 [9, 82], а это в свою очередь приводит к тому, что с «классическим рецептором BDNF», TrkB, могут связываться и другие нейротрофины, хотя и с меньшей аффинностью. Интересно, что процессированная форма BDNF и белок-предшественник proBDNF приводят к диаметрально противоположным результатам при взаимодействии с рецепторами на клеточной поверхности, что обусловливает многообразие эффектов, опосредованных нейротрофином. Так, взаимодействие незрелой формы proBDNF с рецепторным комплексом, состоящим из рецептора нейротрофина р75 и сортилина, приводит к индукции апоптоза [83–85], в то время как первоочередная функция нейротрофических факторов заключается именно в поддержании выживания, функционирования и дифференцировки клеток нервной системы. Почти сразу после того, как нейротрофины и их рецепторы были охарактеризованы, авторы работ [86–89] установили, что активация р75 может повлечь за собой гибель клеток ЦНС, и эти данные были подтверждены в дальнейших исследованиях. Вышеупомянутый трансмембранный белок р75 является универсальным рецептором, к которому все зрелые нейротрофины обладают примерно одинаковой аффинностью; при этом сродство пронейротрофинов к данному рецептору существенно выше, чем у соответствующих процессированных форм [89]. BDNF взаимодействует на поверхности клеток с киназой TrkB, который представлен тремя изоформами: полноразмерным TrkB full length (TrkB-FL) и двумя укороченными формами: TrkB-Т1 и TrkB-Т2 [90, 91]. Процессированный BDNF и рецепторы к нему присутствуют в нейронах и глиальных клетках, таких как астроциты, микроглия и миелин-образующие олигодендроциты [92], однако профиль экспрессии рецепторов BDNF в нейронах и клетках глии довольно сильно отличается. Так, например, полноразмерная форма рецептора TrkB-FL, преимущественно представленная как в нейронах, так и в глиальных клетках, индуцирует канонические внутриклеточные киназные каскады, в то время как укороченные изоформы TrkB-Т1 и TrkB-Т2, характерные в основном для глиальных клеткок, таких как астроциты, запускают временный и неканонический сигнальный путь [91]. Даже в одном типе клеток — олигодендроцитах — распределение изоформ рецепторов TrkB неравномерно: так, например, полноразмерная изоформа TrkB представлена в олигодендроцитах базальных отделов переднего мозга, но не коры головного мозга [93, 94].

Понимание того, какие рецепторы участвуют в BDNF-опосредованной миелинизации нервных волокон ЦНС, является важным аспектом при детальном изучении механизмов данного процесса. В передаче сигнала от BDNF рецепторы р75 и TrkB задействованы как по отдельности, так и в составе рецепторного комплекса TrkB/p75. При связывании лиганда с комплексом TrkB/p75 происходит активация сигнальных путей, направленных на выживание нейронов и рост отростков. Интересно, что р75 может взаимодействовать с каждой из изоформ TrkB. Укороченные изоформы TrkB-Т1 и TrkB-Т2 выполняют роль конкурентных ингибиторов полноразмерной формы рецептора: отсутствие внутриклеточного тирозинкиназного домена делает невозможной передачу сигнала внутрь клетки при связывании с лигандом. Стоит также отметить, что при димеризации полноразмерной и укороченной изоформ рецептора TrkB происходит формирование нефункциональных гетеродимеров [80, 95, 96]. Интересно, что BDNF сохраняет способность усиливать миелинизацию нейронов при сокультивировании с олигодендроцитами, полученными от мышей, нокаутных по гену рецептора р75, тем самым подтверждая, что экспрессия р75 не является необходимой для BDNF-опосредованной миелинизации. Экспрессия маркёрных белков миелиновой оболочки была неизменной в мозге мышей, нокаутных по гену рецептора р75, по сравнению с мышами дикого типа. Напротив, фосфорилирование тропомиозин-рецепторной киназы TrkB коррелирует с миелинизацией нервных волокон; при этом блокирование TrkB-опосредованного сигнального пути приводит к ингибированию «промиелинизирующего эффекта» BDNF. Данный факт даёт основание полагать, что BDNF усиливает миелинизацию нервных волокон ЦНС через активацию олигодендроцитарных полноразмерных рецепторов TrkB [97, 98].

Достоверно установлено, что BDNF-опосредованная миелинизация нервных волокон происходит через активацию олигодендроцитарных рецепторов TrkB [93, 99, 100]. Однако мыши, нокаутные по гену рецептора TrkB, умирают практически сразу после рождения [101, 102], что затрудняет исследование механизмов, лежащих в основе BDNF-опосредованной миелинизации. Выявлено, что TrkB участвует в регуляции миелинизации ЦНС in vivo, но в зависимости от типа клеток и в зависимости от участка головного мозга. Делеция TrkB в нейральных прогениторных клетках приводила к значительному снижению представленности белков миелина в неокортексе, уменьшению количества миелиновых аксонов и утоньшению миелиновой оболочки в мозолистом теле взрослых мышей [103]. Это подтверждает, что экспрессия TrkB необходима для более выраженной миелинизации в головном мозге [104]. Роль сигнального пути BDNF/TrkB в миелинизации нервных волокон ЦНС обусловлена запускаемыми внутриклеточными сигнальными каскадами, включая Ras/MAPK/ERK-, PI3K/Akt-киназные каскады, а также активацию фосфолипазы Cγ [6, 105]. Действительно, активация обоих ERK и Akt-киназных путей способствует процессу миелинизации, в том числе олигодендроцитарной дифференцировке и образованию миелиновой оболочки аксонов [106–111]. ERK1/2-киназный путь является ключевым в регуляции BDNF-опосредованной миелинизации; эти данные подтверждаются исследованиями in vivo, где блокирование активности киназ ERK1/2 в зрелых олигодендроцитах приводило к массовому снижению миелинизации и дегенерации аксонов [107, 112, 113]. Важно отметить, что, согласно недавнему исследованию, BDNF способен поступать в клетку независимо от связывания с каким-либо рецептором, а также его мишенями могут быть сигнальные белки в цитоплазме [114]. Таким образом, отсутствие описанных выше рецепторов не означает, что BDNF не сможет напрямую влиять на сигнальные пути в такой клетке. Очевидно, что только для секретируемой формы BDNF, но не для BDNF, ковалентно связанного с биоинженерным матриксом, существует возможность участвовать в такой передаче сигнала. Поэтому необходимо более детальное изучение сигнальных путей, регулируемых разными формами BDNF. О существовании рецептор-независимого сигнального пути BDNF сообщает только одна работа [114], поэтому эти данные требуют независимой экспериментальной проверки. В этой работе также показано, что активация данного сигнального пути приводит к транслокации фактора NRF2 в ядро и к инициированию транскрипции его генов-мишеней (к ним относится и ген BDNF). При этом известно, что NRF2 необходим для нейрональной дифференцировки НПК [115].

Экспрессия рецепторов, участвующих в активации вышеописанных сигнальных путей, различается в зависимости от типа ткани и этапа онтогенеза. Так, в 2023 году были опубликованы результаты детального анализа паттернов и динамики изменения экспрессии BDNF и рецепторов TrkB и p75 человека и некоторых других млекопитающих (в том числе крысы и мыши) на разных этапах онтогенеза, в разных тканях и в разных участках мозга [24]. В работе, в частности, были использованы данные транскриптома мозга человека в ходе развития, представленные в атласе BrainSpan (https://www.brainspan.org/). Однако ещё не проведены сбор и детальный анализ таких же данных транскриптома при ряде патологических состояний и их сравнение с транскриптомом здоровых индивидуумов на всех этапах развития заболевания и в разных клеточных субпопуляциях (т.е. с использованием метода секвенирования единичных клеток, англ. single-cell sequencing).

Здесь надо отметить, что не только пониженная концентрация BDNF, но и её повышение могут быть связаны с нежелательными явлениями (неблагоприятным физиологическим ответом). Так, например, при патологическом состоянии, известном как гиперактивный мочевой пузырь (ГМП), детектируется повышенный уровень BDNF в моче, причём в экспериментах на крысах показано, что повышенная концентрация BDNF — это один из факторов, которые могут приводить к ГМП [116]. Помимо этого, повышенная концентрация BDNF может быть связана с эпилепсией [117]. В работах на мышах показано, что повышенная концентрация BDNF приводила к повышению тревожности у животных, они хуже размножались, наблюдались и другие негативные поведенческие изменения [118]. Таким образом, в работах, предлагающих использовать BDNF для терапии, необходимо точное определение верхней границы его концентрации, превышение которой может приводить к нежелательному физиологическому ответу.

BDNF В НЕЙРОНАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ

Хорошо известно, что BDNF является одним из ключевых факторов нейрональной или олигодендроглиальной дифференцировки НСК [119], НПК [120, 121], а также индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) [122] и прямо репрограммированных нейральных прогениторных клеток [123] человека и/или грызунов как in vitro, так и in vivo. Предполагается, что такая регуляция осуществляется в том числе через сигнальные пути ERK1/2 MAPK, Wnt/β-cathenin и mTOR. Так, показано, что BDNF способен значительно повышать эффективность дифференцировки иПСК мышей в НСК путём активации сигнальных путей MAPK/ERK и Wnt/β-cathenin [124], хотя гены-мишени двух данных сигнальных путей, регулируемые BDNF в ходе такого процесса дифференцировки, ещё предстоит определить. Эффекты BDNF на пролиферацию, выживание и дифференцировку НПК мышей опосредованы через взаимодействие BDNF не только с TrkA и TrkB, но и с рецептором p75, экспрессия которого увеличивается при повреждениях мозга [125, 126]. При этом показано, что BDNF способствует дедифференцировке клеток Мюллера сетчатки глаза крыс [127], где увеличение его концентрации приводило к активации сигнального пути Wnt и повышению уровня транскрипционных факторов Sox2 и Pax6 в клетках. При кокультивировании клеток Мюллера с эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК), трансфицированными малыми интерферирующими РНК, чьей мишенью является BDNF, происходило снижение уровня Sox2 и Pax6 [127]. Pax6 — ключевой регулятор нейрональной дифференцировки, активирующий пронейрональные и репрессирующий промезодермальные и эндодермальные гены [128]. Поэтому понятно влияние BDNF на нейрональную дифференцировку через сигнальный путь Wnt. В то же время этот сигнальный путь участвует и в дедифференцировке, как было показано на разных клеточных моделях [129, 130]. Таким образом, вероятно, роль Wnt в запуске дифференцировки либо дедифференцировки зависит от типа клеток. Также BDNF спинномозговой жидкости способствует нейрогенезу после внутримозгового кровоизлияния, стимулируя дифференцировку НСК в сторону нейробластов, как было показано на лабораторных животных (крысах) и пациентах с внутримозговым кровоизлиянием [131]. BDNF также увеличивает экспрессию нейрональной синтазы, вырабатывающей монооксид азота во время дифференцировки эмбриональных НПК. Монооксид азота в свою очередь способствует переключению НПК мышей с пролиферации на дифференцировку (in vivo и in vitro) [132]. В нескольких работах продемонстрировано: BDNF в комбинации с другими факторами роста способствует нейрональной дифференцировке МСК человека, полученных из миндалин, что было оценено по приобретению дифференцировавшимися клетками нейроноподобной морфологии (образование нейритов), а также по повышенной экспрессии нейрональных маркёров (β-III-тубулин, MAP2, NeuN, синаптофизин) [133, 134]. В то же время в работе J.H. Song и соавт. применение только BDNF без других факторов не вызывало нейрональной дифференцировки МСК миндалин человека. Можно предположить, что для успешной индукции нейрональной дифференцировки МСК необходимо сочетать BDNF с «коктейлем» других нейротрофических факторов, например NGF и GDNF [135]. Результаты нескольких исследований показывают, что использование BDNF вместе с другими факторами роста действительно может оказывать более выраженное влияние на нейрональную дифференцировку. J.H. Reyes и соавт. показали, что применение BDNF и GDNF in vitro способствует дифференцировке ЭСК мышей в нейроны после транзиентной экспрессии Neurog1 и вызывает заметное увеличение роста нейритов. Данный механизм действия BDNF, вероятно, связан с его влиянием на факторы транскрипции Brn3a, NeuroD1 и GATA3, необходимые для образования нейронов спирального ганглия [136]. В работе F. Liu и соавт. BDNF в сочетании с NGF стимулировал нейрональную дифференцировку в эмбрионах крыс. Экспрессия β-III-тубулина (нейронального маркёра) в клетках была выше всего в случае обработки комбинацией нейротрофинов NGF и BDNF по сравнению с уровнем экспрессии в клетках, обработанных только NGF или только BDNF [137]. Наконец, BDNF стимулировал дифференцировку НПК человека в ГАМКергические нейроны полосатого тела (стриарные нейроны) in vitro [121]. У мышей дифференцировка НСК в направлении нейронов или в астроглиальном направлении определяется ген-специфичным метилированием гистонов в области гена BDNF либо астроглиального GFAP гистонметилтрансферазой KDM4A/C соответственно [138]. Однако отсутствуют данные о том, работает ли такой же механизм в клетках человека.

Важно отметить, что терапевтический эффект МСК при травмах нервной системы и их влияние на дифференцировку и дедифференцировку в значительной мере опосредованы внеклеточными везикулами (ВВ) и их молекулярным карго [139, 140]. При этом известно, что BDNF секретируется в составе таких ВВ. На крысах было показано, что терапевтический нейропротекторный эффект от МСК при внутрижелудочковом кровоизлиянии в мозге основывается во многом на действии BDNF в составе ВВ [141]. Необходимо изучить роль BDNF в тканях человека не только в секретируемой форме, но и в составе ВВ, в том числе при влиянии на клеточную дифференцировку. Более того, в экспериментах in vitro по оценке уровня BDNF, секретируемого клетками в кондиционную среду, также необходимо оценивать как свободно секретируемый BDNF, так и BDNF в составе ВВ. При этом важно учитывать, что иммуноферментный анализ не оценивает уровень BDNF внутри ВВ.

BDNF В ОЛИГОДЕНДРОГЛИАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ

Нейротрофический фактор мозга BDNF секретируется в ответ на нейрональную активность, и повышение его уровня может инициировать каскад глутаматергической нейротрансмиссии, которая активирует N-метил-D-аспартат (NMDA) и рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) на олигодендроцитарных клетках-предшественниках. Активация глутаматных рецепторов в свою очередь способствует выживанию, пролиферации или дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов у мышей [142]. Показано, что BDNF, воздействуя на рецептор TrkB, активирует сигнальные пути MAPK/ERK, тем самым способствуя дифференцировке в олигодендроциты у мышей и крыс и миелинизации in vitro и in vivo [109, 143]. В работе J. Langhnoja и соавт. показано, что BDNF способствует дифференцировке в олигодендроцитарном направлении у крыс, а фармакологические ингибиторы рецепторов BDNF TrkA и TrkB подавляют фосфорилирование ERK и олигодендроглиальную дифференцировку [119]. В ЭСК/прогениторах человека BDNF стимулирует пролиферацию и миграцию клеток в ответ на воздействие эпидермального фактора роста (англ. epidermal growth factor, EGF) через сигнальный путь PI3K/Akt [144]. Интересно, что при репозиционировании биоактивных веществ на основе метаанализа транскриптома ингибитор LY294002, чьей мишенью является путь PI3K/Akt, был идентифицирован как молекула, стимулирующая олигодендроглиальную дифференцировку у мышей при определённых низких концентрациях [145]. Показано, что BDNF способствует дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов и их созреванию в зрелые олигодендроциты у мышей и крыс, о чем свидетельствует увеличение экспрессии олигодендроглиальных маркёров: MAG (миелинассоциированный гликопротеин), PLP (протеолипидный протеин) и MBP (основной белок миелина) [146]. У мышей с нокаутом одной аллели BDNF (разных возрастов от эмбрионального до постнатального периода, а также у взрослых особей), наблюдалось снижение экспрессии MBP, MAG и PLP, что позволяет предположить, что BDNF играет роль в дифференцировке прогениторов в зрелые олигодендроциты с раннего эмбрионального развития [147]. Примечательно, что BDNF влияет на дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов в олигодендроциты в базальном отделе переднего мозга, но не оказывает данного эффекта на кортикальные клетки [93]. BDNF, секретируемый астроцитами при поражении белого вещества у мышей, также может способствовать дифференцировке предшественников олигодендроцитов [148]. Внутривенное введение BDNF опосредует олигодендроцитарную дифференцировку и образование миелина при субкортикальном ишемическом инсульте у крыс [149]. В клетках мышей (in vitro) BDNF стимулирует дифференцировку НПК в направлении олигодендроцитов [120].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нейротрофический фактор мозга BDNF — один из ключевых регуляторов роста и выживаемости нейронов, синаптогенеза, нейрорегенерации, нейрональной или олигодендроцитарной дифференцировки стволовых клеток и клеток-предшественников. Поэтому неудивительно, что нарушения нормального функционирования BDNF характерны для множества заболеваний нервной системы, а экзогенный BDNF или его миметики используются при терапии. В настоящем обзоре суммирована ключевая информация по биологии BDNF и описана его роль в нейрональной и олигодендроглиальной дифференцировке. Однако в данной области остаются неотвеченными многие вопросы, представляющие интерес с точки зрения как академических, так и прикладных исследований. В частности, неизвестен паттерн экспрессии всех транскриптов гена BDNF на разных стадиях дифференцировки и в разных клеточных субпопуляциях, особенности секреции BDNF в составе внеклеточных везикул. Не изучены роль рецептор-независимой передачи сигнала BDNF (если существование такой передачи будет подтверждено несколькими независимыми исследованиями), циркадные колебания уровня BDNF в нервной системе и роль таких колебаний в физиологических и патофизиологических состояниях. Не изучено также влияние перенесённого COVID-19 на уровень и функции BDNF в разных тканях и при разных сопутствующих патофизиологических состояниях. Если неврологические осложнения после COVID-19 хотя бы отчасти вызваны изменениями концентрации BDNF, интересно оценить использование BDNF-миметиков как возможную терапевтическую стратегию. Далее, для нужд биомедицины, диагностики и прогностики ценным может быть изучение корреляции паттернов метилирования гена BDNF, экспрессии всех его транскриптов, функциональных и фенотипических особенностей разных субпопуляций клеток в нервной системе. Наконец, представляют интерес следующие задачи: оценка влияния миметиков BDNF (в том числе иммобилизованных на трёхмерных матриксах для тканевой инженерии) на нейрональную и олигодендроцитарную дифференцировку плюрипотентных и полипотентных клеток, а также определение молекулярных регуляторов транскрипции гена BDNF и дальнейший поиск малых молекул и микроРНК, способных регулировать транскрипцию BDNF, что позволит модулировать его уровень.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа была выполнена при финансовой поддержке ФМБА России. Анализ сигнальных путей, участвующих в передаче сигналов нейротрофинов, был выполнен при поддержке гранта Российского научного фонда 21-74-20110.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Концепция обзора — М. Живкович, Д.А. Чудакова, В.П. Баклаушев; поисково-аналитическая работа и написание черновика рукописи — М. Живкович, Е.В. Ермолаева, А.В. Соболева, Е.М. Самойлова, Д.А. Чудакова; обсуждение и редактирование рукописи — Д.А. Чудакова, А.В. Соболева, Е.В. Ермолаева, Е.М. Самойлова, В.П. Баклаушев. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (авторы внесли равноценный вклад в разработку дизайна и подготовку рукописи статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The work was performed with the financial support of the Federal Medical and Biological Agency of Russia. Analysis of signaling pathways involved in neurotrophins signaling was performed with the support of the Russian Science Foundation grant 21-74-20110.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. Conceptualization — M. Zhivkovich, D.A. Chudakova, V.P. Baklaushev; writing, literature analysis and original draft preparation — M. Zhivkovich, E.V. Ermolaeva, A.V. Soboleva, E.M. Samoilova, D.A. Chudakova; writing review and editing — D.A. Chudakova, A.V. Soboleva, E.V. Ermolaeva, E.M. Samoilova, V.P. Baklaushev. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, literature search and analysis, drafting and revising the text, and final approval of the manuscript.

×

About the authors

Maryana Zhivkovich

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: marzhivko@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-5531-123X
Russian Federation, Moscow

Elizaveta V. Ermolaeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: eliza.ermolaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9920-4262
SPIN-code: 5299-3480
Russian Federation, Moscow

Alesya V. Soboleva

Federal Center for Brain and Neurotechnology FMBA of Russia; V.A. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences

Email: asobolforw@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9547-0333
SPIN-code: 4402-5237
Russian Federation, Moscow; Moscow

Ekaterina M. Samoilova

V.A. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia

Email: samoyket@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0485-6581
SPIN-code: 3014-6243
Russian Federation, Moscow; Moscow

Daria A. Chudakova

Federal Center for Brain and Neurotechnology FMBA of Russia

Email: daria.chudakova.bio@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9354-6824
SPIN-code: 1410-9581

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Vladimir P. Baklaushev

Federal Center for Brain and Neurotechnology FMBA of Russia; V.A. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; Pulmonology Research Institute, Federal Medical and Biological Agency of Russia

Email: baklaushev@fccps.ru
ORCID iD: 0000-0003-1039-4245
SPIN-code: 3968-2971

PhD, MD, Dr. Sci. (Medicine), Assosiate Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow; Moscow

References

  1. Kozlov EM, Grechko AV, Chegodaev YS, et al. Contribution of neurotrophins to the immune system regulation and possible connection to alcohol addiction. Biology (Basel). 2020;9(4):63. doi: 10.3390/biology9040063
  2. Kryzhanovskaya SYu, Zapara MA, Glazachev OS, et al. Neurotrophins and adaptation to environmental stimuli: opportunities for expanding «therapeutic capacity» (mini-review). Herald of the International Academy of Science, Russian Section. 2020;(1):36–43. EDN: HZOKQY
  3. Hang PZ, Zhu H, Li PF, et al. The emerging role of BDNF/TrkB signaling in cardiovascular diseases. Life (Basel). 2021;11(1):70. doi: 10.3390/life11010070
  4. Ostrova IV, Golubeva NV, Kuzovlev AN, Golubev AM. Prognostic value and therapeutic potential of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in brain injuries (review). General Reanimatology. 2019;15(1):70–86. EDN: YYFLHV doi: 10.15360/1813-9779-2019-1-70-86
  5. Cologne OL, Levitina EV, Rakhmanina OA. Brain neurotrophic factor BDNF as a biochemical marker of neuroplasticity in epileptic encephalopathies of infancy. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2020;65(4):288. (In Russ). EDN: BVAIXA
  6. Schirò G, Iacono S, Ragonese P, et al. A brief overview on BDNF-Trk pathway in the nervous system: a potential biomarker or possible target in treatment of multiple sclerosis? Front Neurol. 2022;13:917527. doi: 10.3389/fneur.2022.917527
  7. Brunelli S, Giannella E, Bizzaglia M, et al. Secondary neurodegeneration following stroke: what can blood biomarkers tell us? Front Neurol. 2023;14:1198216. doi: 10.3389/fneur.2023.1198216
  8. Suzuki H, Imajo Y, Funaba M, et al. Current concepts of biomaterial scaffolds and regenerative therapy for spinal cord injury. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2528. doi: 10.3390/ijms24032528
  9. Bathina S, Das UN. Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications. Arch Med Sci. 2015;11(6):1164–1178. doi: 10.5114/aoms.2015.56342
  10. Barde YA, Edgar D, Thoenen H. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. EMBO J. 1982;1(5):549–553. doi: 10.1002/j.1460-2075.1982.tb01207.x
  11. Alsina B, Vu T, Cohen-Cory S. Visualizing synapse formation in arborizing optic axons in vivo: dynamics and modulation by BDNF. Nat Neurosci. 2001;4(11):1093–1101. doi: 10.1038/nn735
  12. Colucci-D’Amato L, Speranza L, Volpicelli F. Neurotrophic factor BDNF, physiological functions and therapeutic potential in depression, neurodegeneration and brain cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7777. doi: 10.3390/ijms21207777
  13. Radin DP, Patel P. BDNF: an oncogene or tumor suppressor? Anticancer Res. 2017;37(8):3983–3990. doi: 10.21873/anticanres.11783
  14. Long J, Jiang C, Liu B, et al. MicroRNA-15a-5p suppresses cancer proliferation and division in human hepatocellular carcinoma by targeting BDNF. Tumour Biol. 2016;37(5):5821–5828. doi: 10.1007/s13277-015-4427-6
  15. Chen B, Liang Y, He Z, et al. Autocrine activity of BDNF induced by the STAT3 signaling pathway causes prolonged TrkB activation and promotes human non-small-cell lung cancer proliferation. Sci Rep. 2016;6:30404. doi: 10.1038/srep30404
  16. Huntemer-Silveira A, Patil N, Brickner MA, Parr AM. Strategies for oligodendrocyte and myelin repair in traumatic CNS injury. Front Cell Neurosci. 2021;14:619707. doi: 10.3389/fncel.2020.619707
  17. Liu X, Zhang J, Cheng X, et al. Integrated printed BDNF-stimulated HUCMSCs-derived exosomes/collagen/chitosan biological scaffolds with 3D printing technology promoted the remodelling of neural networks after traumatic brain injury. Regen Biomater. 2022;10:rbac085. doi: 10.1093/rb/rbac085
  18. Hassannejad Z, Zadegan SA, Vaccaro AR, et al. Biofunctionalized peptide-based hydrogel as an injectable scaffold for BDNF delivery can improve regeneration after spinal cord injury. Injury. 2019;50(2):278–285. Corrected and republished from: Injury. 2019;50(6):1267. doi: 10.1016/j.injury.2018.12.027
  19. Rudnitskaya EA, Kolosova NG, Stefanova NA. Brain neurotrophic supplementation in onthogenesis and during development of neurodegenerative diseases. Moscow University Biological Sciences Bulletin. 2016;71(4): 245–255. EDN: WVOTPX
  20. Gudasheva TA, Tarasiuk AV, Povarnina PYu, Seredenin SB. Brain-derived neurotrophic factor and its low-molecular mimetics. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017;(3):3–13. EDN: ZREBWZ
  21. Fominova UN, Gurina OI, Shepeleva II, et al. Brain-derived neurotrophic factor: structure and interaction with receptors. Russian Journal of Psychiatry. 2018;(4):64–72. EDN: XWCSBF
  22. Semkina AA, Alifirova VM, Titova MA, et al. Brain-derived neurotrophic factor in multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(2-2):28–35. EDN: EYSRZO doi: 10.17116/jnevro20191192228
  23. Munshi S.T. Modeling human brain diseases using pluripotent stem cells [Internet]. Erasmus University Rotterdam; 2019. Available from: http://hdl.handle.net/1765/109094
  24. Esvald EE, Tuvikene J, Kiir CS, et al. Revisiting the expression of BDNF and its receptors in mammalian development. Front Mol Neurosci. 2023;16:1182499. doi: 10.3389/fnmol.2023.1182499
  25. Nakahashi T, Fujimura H, Altar CA, et al. Vascular endothelial cells synthesize and secrete brain-derived neurotrophic factor. FEBS Lett. 2000;470(2):113–117. doi: 10.1016/s0014-5793(00)01302-8
  26. Pius-Sadowska E, Machaliński B. BDNF — a key player in cardiovascular system. J Mol Cell Cardiol. 2017;110:54–60. doi: 10.1016/j.yjmcc.2017.07.007
  27. Anders QS, Ferreira LVB, Rodrigues LCM, Nakamura-Palacios EM. BDNF mRNA expression in leukocytes and frontal cortex function in drug use disorder. Front Psychiatry. 2020;11:469. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00469
  28. Chacón-Fernández P, Säuberli K, Colzani M, et al. Brain-derived neurotrophic factor in megakaryocytes. J Biol Chem. 2016;291(19):9872–9881. doi: 10.1074/jbc.M116.720029
  29. Katoh-Semba R, Takeuchi IK, Semba R, Kato K. Distribution of brain-derived neurotrophic factor in rats and its changes with development in the brain. J Neurochem. 1997;69(1):34–42. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.69010034.x
  30. Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R 3rd, et al. Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: gene structures, distributions, and chromosomal localizations. Genomics. 1991;10(3):558–568. doi: 10.1016/0888-7543(91)90436-i
  31. Karege F, Perret G, Bondolfi G, et al. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients. Psychiatry Res. 2002;109(2):143–148. doi: 10.1016/s0165-1781(02)00005-7
  32. Weickert CS, Hyde TM, Lipska BK, et al. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol Psychiatry. 2003;8(6):592–610. doi: 10.1038/sj.mp.4001308
  33. Kauer-Sant’Anna M, Kapczinski F, Andreazza AC, et al. Brain-derived neurotrophic factor and inflammatory markers in patients with early- vs. late-stage bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12(4):447–458. doi: 10.1017/S1461145708009310
  34. Scalzo P, Kümmer A, Bretas TL, et al. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with motor impairment in Parkinson’s disease. J Neurol. 2010;257(4):540–545. doi: 10.1007/s00415-009-5357-2
  35. Sohrabji F, Lewis DK. Estrogen-BDNF interactions: implications for neurodegenerative diseases. Front Neuroendocrinol. 2006;27(4):404–414. doi: 10.1016/j.yfrne.2006.09.003
  36. Mughal MR, Baharani A, Chigurupati S, et al. Electroconvulsive shock ameliorates disease processes and extends survival in huntingtin mutant mice. Hum Mol Genet. 2011;20(4):659–669. Corrected and republished from: Hum Mol Genet. 2011;20(10):2078. doi: 10.1093/hmg/ddq512
  37. Molendijk ML, Bus BA, Spinhoven P, et al. Gender specific associations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor in anxiety. World J Biol Psychiatry. 2012;13(7):535–543. doi: 10.3109/15622975.2011.587892
  38. Cattaneo A, Cattane N, Begni V, et al. The human BDNF gene: peripheral gene expression and protein levels as biomarkers for psychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2016;6(11):e958. doi: 10.1038/tp.2016.214
  39. Demir B, Beyazyüz E, Beyazyüz M, et al. Long-lasting cognitive effects of COVID-19: is there a role of BDNF? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2023;273(6):1339–1347. doi: 10.1007/s00406-022-01514-5
  40. Asgarzadeh A, Fouladi N, Asghariazar V, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in COVID-19 patients and its association with the COVID-19 manifestations. J Mol Neurosci. 2022;72(9):1820–1830. doi: 10.1007/s12031-022-02039-1
  41. Biamonte F, Re A, Balzamino BO, et al. Circulating and salivary NGF and BDNF levels in SARS-CoV-2 infection: potential predictor biomarkers of COVID-19 disease — preliminary data. J Pers Med. 2022;12(11):1877. doi: 10.3390/jpm12111877
  42. Lavi Y, Vojdani A, Halpert G, et al. Dysregulated levels of circulating autoantibodies against neuronal and nervous system autoantigens in COVID-19 patients. Diagnostics (Basel). 2023;13(4):687. doi: 10.3390/diagnostics13040687
  43. Palasz E, Wysocka A, Gasiorowska A, et al. BDNF as a promising therapeutic agent in parkinson’s disease. Int J Mol Sci. 2020;21(3):1170. doi: 10.3390/ijms21031170
  44. Zhou X, Deng X, Liu M, et al. Intranasal delivery of BDNF-loaded small extracellular vesicles for cerebral ischemia therapy. J Control Release. 2023;357:1–19. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.03.033
  45. Zimmermann T, Remmers F, Lutz B, Leschik J. ESC-derived BDNF-overexpressing neural progenitors differentially promote recovery in huntington’s disease models by enhanced striatal differentiation. Stem Cell Reports. 2016;7(4):693–706. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.08.018
  46. Kubo H, Shimizu M, Taya Y, et al. Identification of mesenchymal stem cell (MSC)-transcription factors by microarray and knockdown analyses, and signature molecule-marked MSC in bone marrow by immunohistochemistry. Genes Cells. 2009;14(3):407–424. doi: 10.1111/j.1365-2443.2009.01281.x
  47. Wilkins A, Kemp K, Ginty M, et al. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells secrete brain-derived neurotrophic factor which promotes neuronal survival in vitro. Stem Cell Res. 2009;3(1):63–70. doi: 10.1016/j.scr.2009.02.006
  48. Horne MK, Nisbet DR, Forsythe JS, Parish CL. Three-dimensional nanofibrous scaffolds incorporating immobilized BDNF promote proliferation and differentiation of cortical neural stem cells. Stem Cells Dev. 2010;19(6):843–852. doi: 10.1089/scd.2009.0158
  49. Huang C, Zhao L, Gu J, et al. The migration and differentiation of hUC-MSCs(CXCR4/GFP) encapsulated in BDNF/chitosan scaffolds for brain tissue engineering. Biomed Mater. 2016;11(3):035004. doi: 10.1088/1748-6041/11/3/035004
  50. Antunes BM, Rossi FE, Teixeira AM, Lira FS. Short-time high-intensity exercise increases peripheral BDNF in a physical fitness-dependent way in healthy men. Eur J Sport Sci. 2020;20(1):43–50. doi: 10.1080/17461391.2019.1611929
  51. Reycraft JT, Islam H, Townsend LK, et al. Exercise intensity and recovery on circulating brain-derived neurotrophic factor. Med Sci Sports Exerc. 2020;52(5):1210–1217. doi: 10.1249/MSS.0000000000002242
  52. Pruunsild P, Kazantseva A, Aid T, et al. Dissecting the human BDNF locus: bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters. Genomics. 2007;90(3):397–406. doi: 10.1016/j.ygeno.2007.05.004
  53. Vaghi V, Polacchini A, Baj G, et al. Pharmacological profile of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) splice variant translation using a novel drug screening assay: a “quantitative code”. J Biol Chem. 2014;289(40):27702–27713. doi: 10.1074/jbc.M114.586719
  54. Korte M, Carroll P, Wolf E, et al. Hippocampal long-term potentiation is impaired in mice lacking brain-derived neurotrophic factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(19):8856–8860. doi: 10.1073/pnas.92.19.8856
  55. Hempstead BL. Brain-derived neurotrophic factor: three ligands, many actions. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2015;126:9–19.
  56. Hong EJ, McCord AE, Greenberg ME. A biological function for the neuronal activity-dependent component of Bdnf transcription in the development of cortical inhibition. Neuron. 2008;60(4):610–624. doi: 10.1016/j.neuron.2008.09.024
  57. Szarowicz CA, Steece-Collier K, Caulfield ME. New frontiers in neurodegeneration and regeneration associated with brain-derived neurotrophic factor and the rs6265 single nucleotide polymorphism. Int J Mol Sci. 2022;23(14):8011. doi: 10.3390/ijms23148011
  58. Urbina-Varela R, Soto-Espinoza MI, Vargas R, et al. Influence of BDNF genetic polymorphisms in the pathophysiology of aging-related diseases. Aging Dis. 2020;11(6):1513–1526. doi: 10.14336/AD.2020.0310
  59. Wong J, Webster MJ, Cassano H, Weickert CS. Changes in alternative brain-derived neurotrophic factor transcript expression in the developing human prefrontal cortex. Eur J Neurosci. 2009;29(7):1311–1322. doi: 10.1111/j.1460-9568.2009.06669.x
  60. KhorshidAhmad T, Acosta C, Cortes C, et al. Transcriptional regulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) by methyl CpG binding protein 2 (MeCP2): a novel mechanism for re-myelination and/or myelin repair involved in the treatment of multiple sclerosis (MS). Mol Neurobiol. 2016;53(2):1092–1107. doi: 10.1007/s12035-014-9074-1
  61. Keller S, Sarchiapone M, Zarrilli F, et al. Increased BDNF promoter methylation in the Wernicke area of suicide subjects. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(3):258–267. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.9
  62. Treble-Barna A, Heinsberg LW, Stec Z, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) epigenomic modifications and brain-related phenotypes in humans: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2023;147:105078. doi: 10.1016/j.neubiorev.2023.105078
  63. Sartor GC, Malvezzi AM, Kumar A, et al. Enhancement of BDNF expression and memory by HDAC inhibition requires BET bromodomain reader proteins. J Neurosci. 2019;39(4):612–626. Corrected and republished from: J Neurosci. 2020;40(6):1366. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1604-18.2018
  64. Keifer J, Zheng Z, Ambigapathy G. A MicroRNA-BDNF negative feedback signaling loop in brain: implications for Alzheimer’s disease. Microrna. 2015;4(2):101–108. doi: 10.2174/2211536604666150813152620
  65. Wang L, Liu Y, Song J. MicroRNA-103 suppresses glioma cell proliferation and invasion by targeting the brain-derived neurotrophic factor. Mol Med Rep. 2018;17(3):4083–4089. doi: 10.3892/mmr.2017.8282
  66. Khani-Habibabadi F, Askari S, Zahiri J, et al. Novel BDNF-regulatory microRNAs in neurodegenerative disorders pathogenesis: an in silico study. Comput Biol Chem. 2019;83:107153. doi: 10.1016/j.compbiolchem.2019.107153
  67. Ren J, Huang HJ, Gong Y, et al. MicroRNA-206 suppresses gastric cancer cell growth and metastasis. Cell Biosci. 2014;4:26. doi: 10.1186/2045-3701-4-26
  68. Miura P, Amirouche A, Clow C, et al. Brain-derived neurotrophic factor expression is repressed during myogenic differentiation by miR-206. J Neurochem. 2012;120(2):230–238. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07583.x
  69. Zhang T, Liu C, Chi L. Suppression of miR-10a-5p in bone marrow mesenchymal stem cells enhances the therapeutic effect on spinal cord injury via BDNF. Neurosci Lett. 2020;714:134562. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134562
  70. Ghafouri-Fard S, Khoshbakht T, Taheri M, Ghanbari M. A concise review on the role of BDNF-AS in human disorders. Biomed Pharmacother. 2021;142:112051. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112051
  71. Brigadski T, Leßmann V. The physiology of regulated BDNF release. Cell Tissue Res. 2020;382(1):15–45. doi: 10.1007/s00441-020-03253-2
  72. Benicky J, Sanda M, Brnakova Kennedy Z, Goldman R. N-Glycosylation is required for secretion of the precursor to brain-derived neurotrophic factor (proBDNF) carrying sulfated LacdiNAc structures. J Biol Chem. 2019;294(45):16816–16830. doi: 10.1074/jbc.RA119.009989
  73. Keifer J, Sabirzhanov BE, Zheng Z, et al. Cleavage of proBDNF to BDNF by a tolloid-like metalloproteinase is required for acquisition of in vitro eyeblink classical conditioning. J Neurosci. 2009;29(47):14956–14964. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3649-09.2009
  74. Notaras M, van den Buuse M. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF): novel insights into regulation and genetic variation. Neuroscientist. 2019;25(5):434–454. doi: 10.1177/1073858418810142
  75. Cain SW, Chang AM, Vlasac I, et al. Circadian rhythms in plasma brain-derived neurotrophic factor differ in men and women. J Biol Rhythms. 2017;32(1):75–82. doi: 10.1177/0748730417693124
  76. Shvaikovskaya AA, Zhanaeva SY, Evsyukova AV, et al. Brain neurotrophic factor (BDNF) and its diagnostic significance when measured in blood: analytical review. Yakut Medical Journal. 2020;(3):105–110. EDN: NXOSII doi: 10.25789/YMJ.2020.71.27
  77. Sangiovanni E, Brivio P, Dell’Agli M, Calabrese F. Botanicals as modulators of neuroplasticity: focus on BDNF. Neural Plast. 2017;2017:5965371. doi: 10.1155/2017/5965371
  78. Liao GY, Xu H, Shumate J, et al. High throughput assay for compounds that boost BDNF expression in neurons. SLAS Discov. 2023;28(3):88–94. doi: 10.1016/j.slasd.2023.02.005
  79. Soppet D, Escandon E, Maragos J, et al. The neurotrophic factors brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 are ligands for the trkB tyrosine kinase receptor. Cell. 1991;65(5):895–903. doi: 10.1016/0092-8674(91)90396-g
  80. Pankiewicz P, Szybiński M, Kisielewska K, et al. Do small molecules activate the TrkB receptor in the same manner as BDNF? Limitations of published TrkB low molecular agonists and screening for novel TrkB orthosteric agonists. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(8):704. doi: 10.3390/ph14080704
  81. Kashyap MP, Roberts C, Waseem M, Tyagi P. Drug targets in neurotrophin signaling in the central and peripheral nervous system. Mol Neurobiol. 2018;55(8):6939–6955. doi: 10.1007/s12035-018-0885-3
  82. Hallböök F, Ibáñez CF, Persson H. Evolutionary studies of the nerve growth factor family reveal a novel member abundantly expressed in Xenopus ovary. Neuron. 1991;6(5):845–858. doi: 10.1016/0896-6273(91)90180-8
  83. Teng HK, Teng KK, Lee R, et al. ProBDNF induces neuronal apoptosis via activation of a receptor complex of p75NTR and sortilin. J Neurosci. 2005;25(22):5455–5463. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5123-04.2005
  84. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Brain-derived neurotrophic factor: a key molecule for memory in the healthy and the pathological brain. Front Cell Neurosci. 2019;13:363. doi: 10.3389/fncel.2019.00363
  85. Bekinschtein P, von Bohlen Und Halbach O. Cellular and molecular mechanisms of neurotrophin function in the nervous system. Front Cell Neurosci. 2020;14:101. doi: 10.3389/fncel.2020.00101
  86. Casaccia-Bonnefil P, Carter BD, Dobrowsky RT, Chao MV. Death of oligodendrocytes mediated by the interaction of nerve growth factor with its receptor p75. Nature. 1996;383(6602):716–719. doi: 10.1038/383716a0
  87. Frade JM, Rodríguez-Tébar A, Barde YA. Induction of cell death by endogenous nerve growth factor through its p75 receptor. Nature. 1996;383(6596):166–168. doi: 10.1038/383166a0
  88. Schott BH, Kronenberg G, Schmidt U, et al. Robustly high hippocampal BDNF levels under acute stress in mice lacking the full-length p75 neurotrophin receptor. Pharmacopsychiatry. 2021;54(5):205–213. doi: 10.1055/a-1363-1680
  89. Skeldal S, Sykes AM, Glerup S, et al. Mapping of the interaction site between sortilin and the p75 neurotrophin receptor reveals a regulatory role for the sortilin intracellular domain in p75 neurotrophin receptor shedding and apoptosis. J Biol Chem. 2012;287(52):43798–43809. doi: 10.1074/jbc.M112.374710
  90. Foltran RB, Stefani KM, Bonafina A, et al. Differential hippocampal expression of BDNF isoforms and their receptors under diverse configurations of the serotonergic system in a mice model of increased neuronal survival. Front Cell Neurosci. 2019;13:384. doi: 10.3389/fncel.2019.00384
  91. Cahoy JD, Emery B, Kaushal A, et al. A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: a new resource for understanding brain development and function. J Neurosci. 2008;28(1):264–278. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4178-07.2008
  92. Chao MV. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways. Nat Rev Neurosci. 2003;4(4):299–309. doi: 10.1038/nrn1078
  93. Du Y, Fischer TZ, Lee LN, et al. Regionally specific effects of BDNF on oligodendrocytes. Dev Neurosci. 2003;25(2-4):116–126. doi: 10.1159/000072261
  94. Yi LT, Wang SS, Cheng J, et al. Sustained AMP-activated protein kinase activation attenuates the activity of brain-derived neurotrophic factor/tyrosine kinase receptor B signaling in mice exposed to chronic stress. Chin Med J (Engl). 2021;134(15):1874–1876. doi: 10.1097/CM9.0000000000001323
  95. Eide FF, Vining ER, Eide BL, et al. Naturally occurring truncated trkB receptors have dominant inhibitory effects on brain-derived neurotrophic factor signaling. J Neurosci. 1996;16(10):3123–3129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.16-10-03123.1996
  96. Zahavi EE, Steinberg N, Altman T, et al. The receptor tyrosine kinase TrkB signals without dimerization at the plasma membrane. Sci Signal. 2018;11(529):eaao4006. doi: 10.1126/scisignal.aao4006
  97. Xiao J, Wong AW, Willingham MM, et al. Brain-derived neurotrophic factor promotes central nervous system myelination via a direct effect upon oligodendrocytes. Neurosignals. 2010;18(3):186–202. doi: 10.1159/000323170
  98. Chen G, Luo X, Wang W, et al. Interleukin-1β Promotes schwann cells de-differentiation in wallerian degeneration via the c-JUN/AP-1 pathway. Front Cell Neurosci. 2019;13:304. doi: 10.3389/fncel.2019.00304
  99. Van’t Veer A, Du Y, Fischer TZ, et al. Brain-derived neurotrophic factor effects on oligodendrocyte progenitors of the basal forebrain are mediated through trkB and the MAP kinase pathway. J Neurosci Res. 2009;87(1):69–78. doi: 10.1002/jnr.21841
  100. Gonzalez MC, Radiske A, Cammarota M. On the involvement of BDNF signaling in memory reconsolidation. Front Cell Neurosci. 2019;13:383. doi: 10.3389/fncel.2019.00383
  101. Klein R, Smeyne RJ, Wurst W, et al. Targeted disruption of the trkB neurotrophin receptor gene results in nervous system lesions and neonatal death. Cell. 1993;75(1):113–122.
  102. Luikart BW, Nef S, Shipman T, Parada LF. In vivo role of truncated trkb receptors during sensory ganglion neurogenesis. Neuroscience. 2003;117(4):847–858. doi: 10.1016/s0306-4522(02)00719-4
  103. Medina DL, Sciarretta C, Calella AM, et al. TrkB regulates neocortex formation through the Shc/PLCgamma-mediated control of neuronal migration. EMBO J. 2004;23(19):3803–3814. doi: 10.1038/sj.emboj.7600399
  104. Antonijevic M, Dallemagne P, Rochais C. Inducing neuronal regeneration and differentiation via the BDNF/TrkB signaling pathway: a key target against neurodegenerative diseases? Neural Regen Res. 2024;19(3):495–496. doi: 10.4103/1673-5374.380896
  105. Huang EJ, Reichardt LF. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu Rev Neurosci. 2001;24:677–736. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.677
  106. Chew LJ, Coley W, Cheng Y, Gallo V. Mechanisms of regulation of oligodendrocyte development by p38 mitogen-activated protein kinase. J Neurosci. 2010;30(33):11011–11027. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2546-10.2010
  107. Fyffe-Maricich SL, Karlo JC, Landreth GE, Miller RH. The ERK2 mitogen-activated protein kinase regulates the timing of oligodendrocyte differentiation. J Neurosci. 2011;31(3):843–850. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3239-10.2011
  108. Ishii A, Fyffe-Maricich SL, Furusho M, et al. ERK1/ERK2 MAPK signaling is required to increase myelin thickness independent of oligodendrocyte differentiation and initiation of myelination. J Neurosci. 2012;32(26):8855–8864. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0137-12.2012
  109. Ishii A, Furusho M, Bansal R. Sustained activation of ERK1/2 MAPK in oligodendrocytes and schwann cells enhances myelin growth and stimulates oligodendrocyte progenitor expansion. J Neurosci. 2013;33(1):175–186. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4403-12.2013
  110. Wood TL, Bercury KK, Cifelli SE, et al. mTOR: a link from the extracellular milieu to transcriptional regulation of oligodendrocyte development. ASN Neuro. 2013;5(1):e00108. doi: 10.1042/AN20120092
  111. Xiao J, Ferner AH, Wong AW, et al. Extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling promotes oligodendrocyte myelination in vitro. J Neurochem. 2012;122(6):1167–1180. doi: 10.1111/j.1471-4159.2012.07871.x
  112. Ishii A, Furusho M, Dupree JL, Bansal R. Role of ERK1/2 MAPK signaling in the maintenance of myelin and axonal integrity in the adult CNS. J Neurosci. 2014;34(48):16031–16045. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3360-14.2014
  113. Lu X, Liu H, Cai Z, et al. ERK1/2-dependent BDNF synthesis and signaling is required for the antidepressant effect of microglia stimulation. Brain Behav Immun. 2022;106:147–160. doi: 10.1016/j.bbi.2022.08.005
  114. Fath J, Brouillard F, Cabaye A, et al. A receptor-independent signaling pathway for BDNF. bioRxiv. 2022. doi: 10.1101/2022.08.23.504973
  115. Kärkkäinen V, Pomeshchik Y, Savchenko E, et al. Nrf2 regulates neurogenesis and protects neural progenitor cells against Aβ toxicity. Stem Cells. 2014;32(7):1904–1916. doi: 10.1002/stem.1666
  116. Kashyap MP, Pore SK, de Groat WC, et al. BDNF overexpression in the bladder induces neuronal changes to mediate bladder overactivity. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315(1):F45–F56. doi: 10.1152/ajprenal.00386.2017
  117. Wang X, Hu Z, Zhong K. The role of brain-derived neurotrophic factor in epileptogenesis: an update. Front Pharmacol. 2021;12:758232. doi: 10.3389/fphar.2021.758232
  118. Papaleo F, Silverman JL, Aney J, et al. Working memory deficits, increased anxiety-like traits, and seizure susceptibility in BDNF overexpressing mice. Learn Mem. 2011;18(8):534–544. doi: 10.1101/lm.2213711
  119. Langhnoja J, Buch L, Pillai P. Potential role of NGF, BDNF, and their receptors in oligodendrocytes differentiation from neural stem cell: an in vitro study. Cell Biol Int. 2021;45(2):432–446. doi: 10.1002/cbin.11500
  120. Soltys J, Perrone C, Knight J, Mao-Draayer Y. PDGF-AA and BDNF promote neural stem cell differentiation. J Neurol Neurophysiol. 2011;S4. doi: 10.4172/2155-9562.S4-002
  121. Lin L, Yuan J, Sander B, Golas MM. In vitro differentiation of human neural progenitor cells into striatal GABAergic neurons. Stem Cells Transl Med. 2015;4(7):775–788. doi: 10.5966/sctm.2014-0083
  122. Voronkov DN, Stavrovskaya AV, Lebedeva OS, et al. Morphological changes in neural progenitors derived from human induced pluripotent stem cells and transplanted into the striatum of a parkinson’s disease rat model. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2023;17(2):43–50. EDN: PTPTRB doi: 10.54101/ACEN.2023.2.6
  123. Namestnikova DD, Gubskiy IL, Revkova VA, et al. Intra-arterial stem cell transplantation in experimental stroke in rats: real-time MR visualization of transplanted cells starting with their first pass through the brain with regard to the therapeutic action. Front Neurosci. 2021;15:641970. doi: 10.3389/fnins.2021.641970
  124. Chen S-Q, Zhang F, Liu C-L, et al. A promotional role of BDNF in pluripotent stem cells neural differentiation via Wnt/β-Catenin and ERK/MAPK signaling pathways. Ann Stem Cell Res Ther. 2018;2(4):1022.
  125. Shi J, Longo FM, Massa SM. A small molecule p75(NTR) ligand protects neurogenesis after traumatic brain injury. Stem Cells. 2013;31(11):2561–2574. doi: 10.1002/stem.1516
  126. Hosomi S, Yamashita T, Aoki M, Tohyama M. The p75 receptor is required for BDNF-induced differentiation of neural precursor cells. Biochem Biophys Res Commun. 2003;301(4):1011–1015. doi: 10.1016/s0006-291x(03)00077-9
  127. Gao Y, Li H, Qin C, et al. Embryonic stem cells-derived exosomes enhance retrodifferentiation of retinal Müller cells by delivering BDNF protein to activate Wnt pathway. Immunobiology. 2022;227(3):152211. doi: 10.1016/j.imbio.2022.152211
  128. Thakurela S, Tiwari N, Schick S, et al. Mapping gene regulatory circuitry of Pax6 during neurogenesis. Cell Discov. 2016;2:15045. doi: 10.1038/celldisc.2015.45
  129. Zhang F, Liu CL, Tong MM, et al. Both Wnt/β-catenin and ERK5 signaling pathways are involved in BDNF-induced differentiation of pluripotent stem cells into neural stem cells. Neurosci Lett. 2019;708:134345. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134345
  130. Zhou L, Liu Y. Wnt/β-catenin signalling and podocyte dysfunction in proteinuric kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2015;11(9):535–545. doi: 10.1038/nrneph.2015.88
  131. Lin TC, Tsai YC, Chen YA, et al. Brain-derived neurotrophic factor contributes to neurogenesis after intracerebral hemorrhage: a rodent model and human study. Front Cell Neurosci. 2023;17:1170251. doi: 10.3389/fncel.2023.1170251
  132. Cheng A, Wang S, Cai J, et al. Nitric oxide acts in a positive feedback loop with BDNF to regulate neural progenitor cell proliferation and differentiation in the mammalian brain. Dev Biol. 2003;258(2):319–333. doi: 10.1016/s0012-1606(03)00120-9
  133. Arad M, Brown RA, Khatri R, et al. Direct differentiation of tonsillar biopsy-derived stem cells to the neuronal lineage. Cell Mol Biol Lett. 2021;26(1):38. doi: 10.1186/s11658-021-00279-4
  134. Patel M, Moon HJ, Jung BK, Jeong B. Microsphere-incorporated hybrid thermogel for neuronal differentiation of tonsil derived mesenchymal stem cells. Adv Healthc Mater. 2015;4(10):1565–1574. doi: 10.1002/adhm.201500224
  135. Song JH, Oh SY, Jo SA. Basic fibroblast growth factor induces cholinergic differentiation of tonsil-derived mesenchymal stem cells. Tissue Eng Regen Med. 2022;19(5):1063–1075. doi: 10.1007/s13770-022-00474-0
  136. Reyes JH, O’Shea KS, Wys NL, et al. Glutamatergic neuronal differentiation of mouse embryonic stem cells after transient expression of neurogenin 1 and treatment with BDNF and GDNF: in vitro and in vivo studies. J Neurosci. 2008;28(48):12622–12631. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0563-08.2008
  137. Liu F, Xuan A, Chen Y, et al. Combined effect of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor on neuronal differentiation of neural stem cells and the potential molecular mechanisms. Mol Med Rep. 2014;10(4):1739–1745. doi: 10.3892/mmr.2014.2393
  138. Cascante A, Klum S, Biswas M, et al. Gene-specific methylation control of H3K9 and H3K36 on neurotrophic BDNF versus astroglial GFAP genes by KDM4A/C regulates neural stem cell differentiation. J Mol Biol. 2014;426(20):3467–3477. doi: 10.1016/j.jmb.2014.04.008
  139. Kim GU, Sung SE, Kang KK, et al. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells (MSCs) and MSC-derived extracellular vesicles for the treatment of spinal cord injury. Int J Mol Sci. 2021;22(24):13672. doi: 10.3390/ijms222413672
  140. Kaminski N, Köster C, Mouloud Y, et al. Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles reduce neuroinflammation, promote neural cell proliferation and improve oligodendrocyte maturation in neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Front Cell Neurosci. 2020;14:601176. doi: 10.3389/fncel.2020.601176
  141. Ahn SY, Sung DK, Kim YE, et al. Brain-derived neurotropic factor mediates neuroprotection of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles against severe intraventricular hemorrhage in newborn rats. Stem Cells Transl Med. 2021;10(3):374–384. doi: 10.1002/sctm.20-0301
  142. Li C, Xiao L, Liu X, et al. A functional role of NMDA receptor in regulating the differentiation of oligodendrocyte precursor cells and remyelination. Glia. 2013;61(5):732–749. doi: 10.1002/glia.22469
  143. Guardiola-Diaz HM, Ishii A, Bansal R. Erk1/2 MAPK and mTOR signaling sequentially regulates progression through distinct stages of oligodendrocyte differentiation. Glia. 2012;60(3):476–486. doi: 10.1002/glia.22281
  144. Zhang Q, Liu G, Wu Y, et al. BDNF promotes EGF-induced proliferation and migration of human fetal neural stem/progenitor cells via the PI3K/Akt pathway. Molecules. 2011;16(12):10146–10156. doi: 10.3390/molecules161210146
  145. Rivera AD, Pieropan F, Williams G, et al. Drug connectivity mapping and functional analysis reveal therapeutic small molecules that differentially modulate myelination. Biomed Pharmacother. 2022;145:112436. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112436
  146. Du Y, Fischer TZ, Clinton-Luke P, et al. Distinct effects of p75 in mediating actions of neurotrophins on basal forebrain oligodendrocytes. Mol Cell Neurosci. 2006;31(2):366–375. doi: 10.1016/j.mcn.2005.11.001
  147. Vondran MW, Clinton-Luke P, Honeywell JZ, Dreyfus CF. BDNF+/– mice exhibit deficits in oligodendrocyte lineage cells of the basal forebrain. Glia. 2010;58(7):848–856. doi: 10.1002/glia.20969
  148. Miyamoto N, Maki T, Shindo A, et al. Astrocytes promote oligodendrogenesis after white matter damage via brain-derived neurotrophic factor. J Neurosci. 2015;35(41):14002–14008. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1592-15.2015
  149. Ramos-Cejudo J, Gutiérrez-Fernández M, Otero-Ortega L, et al. Brain-derived neurotrophic factor administration mediated oligodendrocyte differentiation and myelin formation in subcortical ischemic stroke. Stroke. 2015;46(1):221–228. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006692

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Expression of BDNF in human cells (data from https://www.proteinatlas.org/, modified by the authors).

Download (678KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. BDNF expression in human tissues and organs (data from https://www.proteinatlas.org/, modified by the authors). nTPM — normalized transcripts per million.

Download (974KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Structure of the human BDNF gene. Arrows indicate alternative splicing start sites. UTR — untranslated region, PolyA — poly(A) site, CDS — coding sequence, ATG — start codon, TAG — stop codon. Illustration is modified by the authors from [39].

Download (214KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. BDNF polypeptide processing scheme. Arrows indicate known protease cleavage sites. The numbers indicate the positions of some amino acids (ак) in the polypeptide chain. СП — signal sequence. Illustration is modified by the authors from [12].

Download (245KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies