Sudden cardiac death in young athletes: exome sequencing results

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Внезапная смерть — это непредвиденный летальный исход, возникший в течение одного часа с момента появления первых острых изменений в клиническом статусе у человека без видимых отклонений в состоянии здоровья и не связанный с травмой. Если летальный исход произошёл без свидетелей, то внезапную смерть констатируют при условии, что погибший находился в удовлетворительном состоянии за 24 ч до смерти и его в этот временной интервал видели живым [1]. Внезапную смерть, произошедшую из-за патологических изменений сердца или коронарных сосудов, принято называть внезапной сердечной смертью (ВСС) [2].

Данные о распространённости ВСС у спортсменов весьма противоречивы. Часть исследований свидетельствуют, что встречаемость ВСС у атлетов не отличается от среднепопуляционной или даже ниже её. Другие же работы показывают, что частота ВСС в выборке профессиональных спортсменов выше среднепопуляционной: например, проспективные исследования продемонстрировали, что в Италии ВСС у спортсменов развивается в 2,5 раза чаще, в США — в 3,65 раза, во Франции — в 4,5 раза по сравнению с лицами, не испытывающими интенсивных физических нагрузок (табл. 1) [3–6]. В нашей стране данных о распространённости ВСС у людей, испытывающих интенсивные физические нагрузки, нет.

 

Таблица 1. Данные о распространённости внезапной сердечной смерти среди спортсменов в различных странах [3–6]

Table 1. Data on the prevalence of sudden cardiac death among athletes in different countries [3–6]

Страна	Период наблюдения, лет	Число случаев внезапной сердечной смерти среди спортсменов на 100 000 человек в год
Италия	26	1,9
США	12 10	1,38 1,9
Израиль	24	2,6
Великобритания	20	6,8

 

Показано, что причины, по которым развивается ВСС, отличаются в разных возрастных группах (табл. 2 [7]).

 

Таблица 2. Основные патологические состояния, связанные с внезапной сердечной смертью, в зависимости от возраста (по [7] с изменениями)

Table 2. Major pathological conditions associated with sudden cardiac death according to age (from [7] with revisions)

Возрастная группа	Патологические состояния
От рождения до 13 лет	Врождённые структурные аномалии сердца, например тетрада Фалло
От 14 до 34 лет	Гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, миокардиты, каналопатии, синдром Марфана
Старше 35 лет	Коронарная болезнь сердца

 

Большинство действующих спортсменов находятся в возрастном диапазоне от 14 до 34 лет. Именно в этот период чаще всего проявляются наследственные моногенные заболевания с поражением сердца, такие как гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии (ГКМП, ДКМП), синдром удлинённого интервала QT (СУИ QT), синдром Бругада и др. [8]. Идентифицировано более 200 генов, ассоциированных с их развитием (табл. 3). Следует отметить, что, как правило, перечисленные заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу, и, следовательно, если спортсмен является носителем патогенного варианта гена, его родственники первой линии также будут нуждаться в проведении молекулярно-генетического тестирования для предупреждения ВСС.

 

Таблица 3. Гены, ассоциированные с развитием наследственных заболеваний миокарда (по [2, 7] с изменениями)

Table 3. Genes associated with the development of inherited myocardial diseases (according to [2, 7])

Тип кардиомиопатии	Количество ассоциированных генов	Основные гены
Гипертрофическая кардиомиопатия	Не менее 30	TNNT2, MYH7, TPM1, MYBPC3, MYLK2, MYL3, MYL2, TTN, PRKAG2, ACTC1, VCL, MYH6, PLN, MYPN, JPH2, NEXN
Дилатационная кардиомиопатия	Не менее 100	ABCC9, ACTN2, ACTC1, TPM1, ANKRD1, BAG3, CALR3, CAV3, CRYAB, CSRP3, CTNNA3, DES, DMD, DSC2, DSP, DTNA, EMD, EYA4, FLNA, FLNC, JPH2, JUP, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYOZ2, MYPN, FOXC1, FOXC2, GATA4, NOTCH1, NOTCH2, TMPO, TCAP
Синдром удлинённого интервала QT	Не менее 20	KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANKB, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1C, CAV3, AKAP9, SCN4B, SNTA1, TRDN
Синдром Бругада	Не менее 20	SCN5A, KCN3, GPD1L, CACN2B, SCN1B, SCN3B, PKP2, MOG1, HCN4, CACNA1C

 

Выделяют также ряд особенностей рисков возникновения ВСС в зависимости от пола и вида нагрузки. Большинство зарегистрированных случаев ВСС было у мужчин-спортсменов молодого возраста в таких видах спорта, как баскетбол, американский футбол, бег и футбол [6].

Цель исследования — провести диагностический поиск возможных молекулярных причин заболеваний сердечно-сосудистой системы, ассоциированных с высоким риском внезапной смерти у молодых спортсменов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы исследования

Для работы использовали два вида биологического материала (табл. 4):

• девять аутопсийных образцов в виде парафиновых блоков тканей сердца молодых людей, умерших во время интенсивной физической нагрузки, у которых посмертно была диагностирована ГКМП;
• венозная кровь трёх действующих спортсменок сборных команд РФ, не имеющих патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) по данным углублённого медицинского обследования (УМО) за 2020–2022 год и не входящих в группу риска по развитию ВСС.

Спортсменки были отобраны случайным образом для сравнения их генотипов с фенотип-положительными молодыми спортсменами, умершими во время нагрузки.

 

Таблица 4. Характеристика исследуемых образцов

Table 4. Characteristics of tested samples

№ образца	Вид биологического материала	Пол	Возраст на момент исследования, полных лет	Возраст наступления смерти, полных лет	Отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы
1	Аутопсийный материал (ткань миокарда)	Ж	—	15	Гипертрофическая кардиомиопатия
2		М		15
3		М		<25
4		М		22
5		М		19
6		М		23
7		М		27
8		М		26
9		М		24
10	Свежая цельная кровь	Ж	19	—	Отсутствуют
11		Ж	18
12		Ж	19

 

Во время прохождения УМО от действующих спортсменок было получено добровольное информированное согласие на проведение исследования и обработку персональных данных. Проводимое одномоментное исследование выполнено в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации. Дизайн исследования одобрен Этическим комитетом Федерального научно-клинического центра спортивной медицины и реабилитации Федерального медико-биологического агентства России (версия 1.0 от 15.03.22) [9].

Экзомное секвенирование и биоинформатическая обработка данных для аутопсийных образцов

ДНК умерших выделяли из тканей миокарда, заключённых в парафиновые блоки, с помощью набора QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (QIAGEN, Германия). Концентрацию ДНК определяли наборами Qubit dsDNA HS Assay Kit и Qubit dsDNA BR Assay Kit (Thermo Fisher Scientific, США). Ввиду того, что в результате изготовления парафиновых блоков нуклеиновые кислоты подвергаются деградации, перед генотипированием было проведено определение эффективной концентрации ДНК набором QuantumDNA («Евроген», Россия) на длине 91 п.о. Эффективная концентрация ДНК составила не менее 10% от концентрации, измеренной флуориметрически, что позволяет использовать образцы для полноэкзомного секвенирования. Экзомные библиотеки из ДНК были приготовлены с применением реактивов Ion AmpliSeq Exome RDY Kit (Thermo Fisher Scientific, США). Секвенирование осуществляли на приборе Ion Proton (Thermo Fisher Scientific, США) набором Ion PI Hi-Q OT2 Kit 200 (Thermo Fisher Scientific, США) при номинальной длине прочтений 200 п.о по протоколам производителя. Процедуру распознавания вариантов проводили с использованием Ion Reporter v. 5.16 (Thermo Fisher Scientific, США) по протоколу выявления врождённых вариантов. Дополнительно была выполнена постобработка vcf-файлов рукописным R-скриптом, в результате которой дополнительно отфильтровали варианты, в том числе в области гомополимерных участков и триаллельные варианты.

Экзомное секвенирование и биоинформатическая обработка данных для образцов венозной крови

Выделение ДНК от трёх действующих спортсменок из свежей цельной венозной крови проводили с помощью набора DNeasy blood and tissue kit (QIAGEN, Германия) по протоколу производителя. Концентрацию ДНК определяли набором Qubit dsDNA BR Assay Kit (Thermo Fisher Scientific, США). Качество выделенной ДНК определяли методом капиллярного гель-электрофореза на приборе Agilent Bioanalyzer (Agilent, США). Целевое обогащение экзомной ДНК проводили с использованием наборов Roche Hyper Exome (Roche, Германия). Библиотеки отсеквенированы на приборе MGISEQ-2000 MGI Tech (MGI, Китай) с величиной среднего покрытия 100X. Файлы формата fastq сгенерированы с использованием программного обеспечения производителя ZebraCallV2 по описанному протоколу [10]. Геномные варианты (SNV variant calling) определяли с использованием программного пакета Google DeepVariant [11].

Аннотация вариантов и их клиническая интерпретация

Для аннотации полученных итоговых генетических вариантов всех 12 экзомов использовали программный протокол Tapes [12] с применением открытых баз данных и программных пакетов. Анализ проводили с помощью панелей, выгруженных по запросу “sudden cardiac death” (внезапная сердечная смерть) из Human phenotype ontology и “sudden unexplained death or survivors of a cardiac event” (внезапная необъяснимая смерть или выжившие после сердечного приступа) из ресурса PanelApp. Всего проанализировано 277 генов, ассоциированных с развитием заболеваний ССС с высоким риском ВСС.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все 12 проб ДНК удовлетворили требованиям контроля качества. Сводные данные по общему числу выявленных вариантов и их клиническим типам приведены в табл. 5. Для каждого образца обнаружены патогенные и вероятно-патогенные варианты различных генов, однако не все они имеют отношение к патогенезу и манифестации заболеваний ССС с высоким риском ВСС. После фильтрации полученных вариантов выявлено, что варианты, возможно ассоциированные с фенотипом наследственных заболеваний с поражением сердца, обнаружены в четырёх случаях (33,3%) (табл. 6); причём три варианта найдены в ДНК, полученной из секционного материала, один вариант в генетическом материале, экстрагированном из прижизненно взятой крови.

 

Таблица 5. Общее количество выявленных вариантов

Table 5. Total number of variants identified

№ оборазца	Всего вариантов	Патогенные	Вероятно- патогенные	Варианты с неопределённой клинической значимостью	Вероятно-доброкачественные	Доброкачественные	Заведомо доброкачественные
1	27 693	0	8	1880	308	149	25 348
2	23 963	1	5	1386	246	132	22 193
3	25 247	2	12	1445	253	102	23 433
4	20 753	2	8	1315	173	106	19 149
5	26 149	0	13	1499	246	117	24 274
6	23 495	0	10	1460	255	136	21 634
7	22 388	2	6	1292	229	88	20 771
8	28 747	2	6	1774	304	162	26 499
9	21 573	4	3	1339	197	108	19 922
10	34 846	2	10	1818	532	183	32 301
11	33 874	3	10	1580	455	144	31 682
12	34 146	3	6	1666	506	169	31 796

 

Таблица 6. Варианты, ассоциированные с фенотипом сердечно-сосудистой системы, обнаруженные в результате полноэкзомного секвенирования и клинической интерпретации 277 генов

Table 6. Variants associated with the cardiovascular system phenotype detected by full-exome sequencing and clinical interpretation of 277 genes

Источник ДНК	Ген	Положение в кДНК: замена АК	Транскрипт	Частота аллеля по gnomAD	Патогенность согласно Американскому колледжу медицинской генетики и геномики и Российским рекомендациям по интерпретации данных массового параллельного секвенирования	Критерии патогенности	Ассоциированный фенотип
Аутопсийный материал	MYBPC3	c.1625-2A>G	NM_000256.3	0,00002	Патогенный	PS4 PS1 PP4	ГКМП (OMIM: 115197)
	CAV3	c.C233T: p.T78M	NM_001234	0,0026	Неопределённого клинического значения	BS1 PP3	Синдрома Бругада, СУИ QT, ГКМП, ДКМП
	SCN1B	c.G632A: p.C211Y	NM_001037	0,0004	Неопределённого клинического значения	BS1 PP3
Свежая цельная кровь	TRPM4	c.A1678T: p.K560X	NM_001321285	0,0011	Вероятно-патогенный	PVS1 PM1	Семейная блокада сердца типа IB (OMIM: 618531)

Примечание: ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; СУИ QT — синдром удлинённого интервала QT; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия.

Note: ГКМП — hypertrophic cardiomyopathy; СУИ QT — long QT syndrome; ДКМП — dilated cardiomyopathy.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В ДНК одного из умерших спортсменов обнаружен патогенный вариант NM_000256.3:c.1625-2A>G в гене MYBPC3, потенциально являющийся причиной развития патологии сердца. Этот вариант относится к мутациям сайта сплайсинга и не встречается в контрольных выборках, находится в высококонсервативном регионе. Патогенные варианты в этом гене ассоциированы с аутосомно-доминантной ГКМП и ДКМП [13]. Ген MYBPC3 кодирует сердечный миозин-связывающий белок С и экспрессируется только в кардиомиоцитах. В российской популяции клинические случаи с таким вариантом не описаны.

Остальные обнаруженные в ДНК умерших спортсменов варианты пока имеют неопределённое клиническое значение, их вклад в развитие синдрома Бругада, СУИ QT и ГКМП не подтверждён [14, 15]. Следует отметить, что при диагностировании ГКМП её причины остаются неизвестными у четверти пациентов [16]. При проведении полноэкзомного секвенирования только в 30–50% случаев удаётся найти каузативный вариант [17], поэтому накопление данных о распространённости патогенных вариантов, приводящих к развитию ГКМП и других наследственных заболеваний сердца, остаётся весьма актуальной задачей.

У одной действующей спортсменки при отсутствии жалоб, таких как периодические потери сознания, непереносимость физической нагрузки, и отклонений со стороны ССС по результатам УМО найден вероятно патогенный вариант гена TRPM4, ассоциированный с развитием прогрессирующей семейной блокады сердца типа IB, а также с вариабельной прогрессирующей эритрокератодермией 6-го типа. Оба указанных заболевания имеют аутосомно-доминантный тип наследования [18].

Ген TRPM4 кодирует белок из семейства неселективных ионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, опосредует транспорт одновалентных катионов и отвечает за регуляцию деполяризации мембраны, предотвращая нарушения сердечной проводимости [19]. Всего в этом гене описано 47 патогенных вариантов, однако сегрегацию и пенетрантность обнаруженного варианта оценить нельзя, так как семей с аналогичными изменениями в экзоме пока описано не было. При исследовании животных в этом гене выявлены различные варианты с неизвестным клиническим значением, но при этом ассоциированные с внезапной смертью [20]. При полноэкзомном исследовании геномов китайской семьи были выявлены новые варианты гена TRPM4, приводящие к атриовентрикулярной блокаде [21].

Прогностическая и клиническая трактовка выявленного варианта гена TRPM4 у вышеописанной спортсменки затруднительна. С одной стороны, по полу, возрасту, неотягощённому семейному анамнезу, отсутствию на момент исследования патологических изменений ССС, расовой принадлежности и виду спорта атлетка не входит в группу повышенного риска ВСС, с другой — в её геноме обнаружен вероятно-патогенный вариант с неизвестной пенетрантностью, который может привести к нарушению проводимости в сердце, спровоцировать аритмию и так называемую аутопсийно-негативную смерть. Аутопсийно-негативная смерть (синоним — внезапная аритмическая смерть) — необъяснимый внезапный летальный исход без структурной патологии миокарда при макроскопическом и гистологическом исследовании. Как правило, причиной аутопсийно-негативной смерти являются наследственные каналопатии [1].

С точки зрения генотипа спортсменка относится к группе высоко риска развития ВСС, а с точки зрения фенотипа на момент исследования — низкого. Поскольку спортсменка не заявляла желания не знать результаты высокопроизводительного секвенирования, ей было рекомендовано дополнительное кардиологическое обследование и динамическое наблюдение.

Считалось, что ведущей причиной ВСС у спортсменов является ГКМП. Однако в 2015 году K.G. Harmon с коллегами провели реанализ 1866 актов вскрытия спортсменов США и доказали, что если включать в анализ спортсменов без структурных аномалий сердца, то лидирующей причиной смерти становится не ГКМП, а аутопсийно-негативная смерть [5]. В отчёте британского регистра ВСС в спорте показано, что аутопсийно-негативные смерти молодых атлетов могут достигать 42% [22]. В исследованиях М.В. Гордеевой и соавт. продемонстрировано, что каждая четвёртая смерть молодых людей в возрасте от 14 до 35 лет является аутопсийно-негативной [23]. Следовательно, при выявлении случая аутопсийно-негативной смерти требуется проведение молекулярно-генетического исследования для верификации заболевания и семейного консультирования врачом-генетиком и кардиологом [24, 25].

Внедрение генетических методов исследования для стратификации рисков ВСС вызывает настороженность профессионалов. Результаты так называемой молекулярной аутопсии (оценки генетического профиля умершего для выявления причин смерти) рассматривают лишь как гипотезу. Согласно Европейским рекомендациям по интеграции генетического тестирования в междисциплинарное исследование ВСС, проводимое «молекулярное вскрытие» только указывает на возможное заболевание, но не подтверждает его [26]. Результаты генетического исследования должны оцениваться в комплексе со всеми другими результатами обследования, что в каждом конкретном случае будет способствовать определению клинической значимости найденного варианта [27].

Сегодня генетическое тестирование не является основой ранжирования рисков и мерой профилактики ВСС у действующих спортсменов. Как правило, молекулярно-генетическое исследование проводят уже после смерти атлета, и далее, если в аутопсийном материале обнаружены каузативные варианты генов, ассоциированные с развитием наследственных заболеваний с поражением миокарда, осуществляют генетическое обследование его родственников.

Скрининг и прогноз летального исхода по механизму ВСС основывается на данных семейного анамнеза, врачебного осмотра и анализа 12-канальной ЭКГ [8]. При обнаружении признаков заболевания проводят дополнительные исследования: эхоКГ, стресс-тест, суточное холтеровское мониторирование и МРТ сердца. Согласно Национальным рекомендациям по допуску спортсменов с отклонениями со стороны сердечно-сосудистой системы к тренировочно-соревновательному процессу (2011), наследуемая патология ССС может быть успешно установлена при проведении УМО, а дорогостоящие молекулярно-генетические методы исследования малоприменимы для скрининга большой популяции спортсменов [28]. Однако практика показывает, что используемые подходы к допуску спортсменов всё же не исключают развития ВСС.

Кроме этого, важно отметить, что за последние 12 лет генетические методы исследования стали более дешёвыми и доступными. У исследователей и врачей появилась возможность выполнять выборочное (таргетное) секвенирование группы генов, ассоциированных с развитием ВСС. Если проведение массового генетического скрининга всех спортсменов экономически нецелесообразно, то тестирование атлетов, выступающих на Олимпийских играх, обосновано. Подготовка спортсмена такого уровня — это длительный и высокозатратный процесс для государства, летальные случаи таких атлетов вызывают большой общественный резонанс, снижают уровень доверия к проводимым медицинским обследованиям перед соревнованиями. Атлетам с выявленными патогенными вариантами может стать доступной персонифицированная медикаментозная терапия или своевременное хирургическое вмешательство. Эти меры значительно снижают риск летального исхода по механизму ВСС и позволяют оставаться в профессиональном спорте.

Алгоритм персонифицированного медицинского сопровождения профессионального спортсмена при обнаружении у него вариантов генов, ассоциированных с развитием заболеваний с высоким риском ВСС, не утверждён. Связано это в том числе и с тем, что эффективность и прогностическая значимость генетического анализа не одинакова для различных наследственных заболеваний ССС [26] (табл. 7).

 

Таблица 7. Эффективность молекулярно-генетического исследования различных моногенных заболеваний с преимущественным поражением миокарда

Table 7. Efficiency of molecular genetic studies of various monogenic diseases with predominant myocardial damage

Заболевание	Диагностическая значимость	Прогностическая значимость	Терапевтическая значимость	Влияние на рекомендации по допуску к интенсивным физическим нагрузкам
СУИ QT	+++	+++	+++	+++
КПЖТ	+++	+	+	+
ГКМП	++	+	−	−
АКМП	++	++	+	+++

Примечание: – польза не известна или отсутствует; + польза ограничена; ++ полезно в некоторых видах спорта; +++ явная польза в большинстве видов спорта. Здесь: СУИ QT — синдром удлинённого интервала QT; КПЖТ — катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия; ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; АКМП — аритмогенная кардиомиопатия.

Note: – no or no known benefit; + limited benefit; ++ useful in some sports; +++ clear benefit in most sports. Here: СУИ QT — long QT syndrome; КПЖТ — catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; ГКМП — hypertrophic cardiomyopathy; АКМП — arrhythmogenic cardiomyopathy.

 

В результате проведённого исследования более чем в 50% случаев не обнаружено вариантов, ассоциированных с моногенными заболеваниям с преимущественным поражением ССС. Процентное соотношение обнаруженных и необнаруженных каузативных вариантов у пробандов в собственном проводимом исследовании сопоставимо с мировыми данными. К примеру, в работе по полноэкзомному секвенированию 60 человек, выживших после внезапной остановки сердца, только в 45% случаев найдены варианты, объясняющие это событие [29].

В основе летального исхода по механизму ВСС могут быть не только моногенные заболевания, но также патологические состояния мультифакториальной природы, например изменения липидного гомеостаза [30]. Если рассматривать заболевания с высоким риском ВСС как мультифакториальные, то выбор генов-кандидатов для анализа данных секвенирования является ещё более сложной задачей.

Идёт непрерывное накопление данных результатов высокопроизводительного секвенирования аутопсийного материала умерших от ВСС [31]. Эта информация способствует пониманию молекулярных причин внезапной смерти и расширяет возможности диагностического поиска маркёров, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятных исходов у людей, испытывающих интенсивные физические нагрузки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведено полноэкзомное секвенирование девяти аутопсийных образцов, полученных от молодых спортсменов, умерших во время интенсивной физической нагрузки, с установленным посмертно диагнозом гипертрофической кардиомиопатии, и трёх образцов действующих спортсменок сборных команд РФ, не входящих в группу риска по внезапной сердечной смерти и не имеющих заболеваний сердечно-сосудистой системы на момент исследования.

В результате анализа у одного умершего был обнаружен патогенный вариант гена MYBPC3, ассоциированный с развитием гипертрофической кардиомиопатии, что может свидетельствовать о недиагностированном наследственном заболевании сердечно-сосудистой системы при жизни, а развивающаяся гипертрофия миокарда могла быть расценена как компенсаторная реакция сердца на интенсивную физическую нагрузку. У действующей спортсменки был обнаружен вероятно-патогенный вариант гена TRPM4. Установленный вариант не позволяет спрогнозировать летальный исход по механизму внезапной сердечной смерти ввиду того, что не описаны смертельные исходы носителей подобного изменения в экзоме. Неизвестно также, как интенсивная физическая нагрузка влияет на фенотип при носительстве этого варианта.

Генетическое тестирование в спорте высших достижений весьма ограничено и не входит в программу углублённого медицинского обследования, из-за того что молекулярно-генетические методы исследования пока принято считать малоприменимыми для скрининга и профилактики неблагоприятных исходов. Однако неожиданно наступивший летальный исход молодых людей мог бы быть предотвращён при всестороннем исследовании спортсменов, в том числе их генома или экзома. Выявление носительства каузативных генов у бессимптомных носителей позволяет персонифицировать медицинское сопровождение профессиональных спортсменов. Кроме того, накопление данных массового параллельного секвенирования расширит понимание молекулярных причин заболеваний с высоким риском внезапной сердечной смерти.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП «Геномика, протеомика и метаболомика» на базе Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства России (http://rcpcm.org/?p=2806).

Источник финансирования. Научное исследование проведено на основании выполнения государственного задания «Изучение генетических маркёров, лимитирующих и определяющих успешность соревновательной деятельности, профилактика нежелательных последствий такой деятельности для жизни и здоровья спортсменов» (шифр МГИ-22). Регистрационный номер НИОКТР — 122032300491-3.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Р.В. Деев — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; А.И. Кадыкова — сбор биоматериала, анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; М.А. Шилова — сбор секционного биоматериала, редактирование статьи; Е.И. Шарова — проведение лабораторной части исследования; И.В. Федюшкина — клиническая интерпретация вариантов; Н.А. Кулемин — аннотация вариантов, проведение секвенирования; А.В. Жолинский — написание текста и редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Acknowledgments. This work was performed using the core facilities of the Lopukhin Federal Research And Clinical Center Of Physical-Chemical Medicine Federal Medical Biological Agency PCM “Genomics, proteomics, metabolomics” (http://rcpcm.org/?p=2806).

Funding source. The scientific research was carried out on the basis of the State task: "Study of genetic markers limiting and determining the success of competitive activity, prevention of undesirable consequences of such activity for life and health of athletes" (code MGI-22). Registration number of the R&D programme: 122032300491-3.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. R.V. Deev — literature review, collection and analysis of literature sources, writing and editing of the article; A.I. Kadykova — collection of biomaterial, analysis of literature sources, preparation and writing of the article; M.A. Shilova — collection of sectional biomaterial, editing of the article; E.I. Sharova — conducting the laboratory part of the study; I.V. Fedyushkina — clinical interpretation of variants; N.A. Kulemin — annotation of variants, carrying out sequencing; A.V. Zholinsky — writing and editing of the article. All authors confirm that their authorship complies with the ICMJE international criteria (all authors made a substantial contribution to the conceptualisation, conduct of the study and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

About the authors

Roman V. Deev

Federal Research and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation, Federal Medical and Biological Agency; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: romdey@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841
SPIN-code: 2957-1687

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg

Anastasia I. Kadykova

Federal Research and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation, Federal Medical and Biological Agency

Email: KadykovaAI@sportfmba.ru
ORCID iD: 0000-0003-2996-6194
SPIN-code: 8764-6577
Russian Federation, Moscow

Marina A. Shilova

Autonomous Non-Commercial Organization Centre for Medical and Forensic Research

Email: marinauka@mail.ru
SPIN-code: 4195-8515

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow

Elena I. Sharova

Lopukhin Federal Research and Clinical Center Of Physical-Chemical Medicine Federal Medical Biological Agency

Email: sharova78@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3208-9719
SPIN-code: 5226-3942
Russian Federation, Moscow

Irina V. Fedyushkina

Lopukhin Federal Research and Clinical Center Of Physical-Chemical Medicine Federal Medical Biological Agency

Email: irinafedjushkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7489-7250
SPIN-code: 8307-3721

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Nikolay A. Kulemin

Lopukhin Federal Research and Clinical Center Of Physical-Chemical Medicine Federal Medical Biological Agency

Email: drkulemin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8588-3206
SPIN-code: 5926-6356

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Andrey V. Zholinsky

Federal Research and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation, Federal Medical and Biological Agency

Email: ZholinskiiAV@sportfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-0267-9761
SPIN-code: 8111-9694
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files