On the issue of the inconsistency of the concept of the use of colony-stimulating factors for the treatment of coronary artery disease

Full Text

Стратегия использования колониестимулирующих факторов для лечения ишемической болезни сердца сформировалась примерно к 2000 году. Суть идеи заключалась в том, чтобы усилить миграцию стволовых и прогениторных клеток из костного мозга в поврежденные участки миокарда. При этом методика обещала быть весьма несложной в реализации: лечение должно было состоять из курса парентеральных инъекций зарегистрированных фармпрепаратов (Филграстим, Нейпоген и др.), которые к тому времени уже длительное время традиционно использовались для лечения цитопенических состояний. Первые экспериментальные результаты на мышах были обнадеживающие [1]. Первые клинические работы показали эффективность такого подхода [4], хотя и небольшую. Однако вскоре появились статьи об отсутствии эффекта G-CSF у крупных лабораторных животных: свиней [2] и обезьян [3]. Видимо, в связи с этим вскоре исследователи стали реализовывать идею более инвазивного вмешательства: после применения колониестимулирующих факторов (КСФ] из периферической крови получали мононуклеарную фракцию, которую трансплантировали интракоронарно в инфаркт-связанную артерию.

Показано, что применение КСФ ведет к увеличению содержания CD34⁺ клеток в периферической крови. Многие связывают эффекты от применения КСФ для лечения ИБС именно с этими клетками: изучались вопросы распределения CD34⁺ клеток в миокарде, в том числе и после их интракоронарного введения [12]. Учитывая возможность значительного накопления клеток в миокарде после их интракоронарной трансплантации, можно связать эффекты с выделяемыми клетками цитокинами, ростовыми факторами, а также с непосредственным антиапоптотическим действием КСФ [9].

Недавно были опубликованы результаты клинических исследований, в которых пациентам с острым инфарктом миокарда после имплантации стента в инфаркт-связанную артерию в нее же дополнительно вводили клетки, полученные путем афереза периферической крови после курса Г-КСФ. Первое исследование [5, 6] проводилось в Корее (Myocardial regeneration and Angiogenesis with G-CSF and Intra-Coronary stem Cell - MAGIC Cell), второе - в Австрии [7].

Корейское исследование, проводимое под руководством H.S. Kim, ценно интересным дизайном. Пациенты с острым инфарктом миокарда (ОИМ) были разделены на 3 группы: первая группа получала КСФ и интракоронарную трансплантацию, вторая - только КСФ, третья - контрольная. Все пациенты получали адекватную медикаментозную терапию и перенесли установку стента в инфаркт-связанную артерию, оказалось, что первая группа была лучше по таким значимым показателям как фракция изгнания (прибавка 6,2% против уменьшения на 4,3% во второй группе) и конечный систолический объем (снижение на 15,7% против неизменного во второй группе). Недостатком этого исследования явилось малое количество пациентов, поскольку не удалось показать статистически значимые отличия указанных показателей от контрольной группы. В Китае было проведено похожее исследование. Показано, что через 6 месяцев после интракоронарной трансплантации КСФ-стимулированных клеток крови фракция выброса достоверно увеличивалась на 7%, конечный систолический объем достоверно уменьшался почти на 17%. В контрольной группе, получавшей традиционное лечение, эти и другие параметры, как и в работе из Кореи, статистически значимо не отличались [8].

Недавно корейская команда опубликовала небольшое дополнение к своей работе: оказалось, что в группе с трансплантацией клеток в интиме проксимальнее и дистальнее стента образуются утолщения неоинтимы, тогда как в проекции самого стента их не было (нет отличий от контрольной группы). Как повлияют эти изменения на дальнейшую перфузию стентированного сосуда, покажет время. Что касается работы австрийских исследователей F. Leisch с совт., то они привели более тревожные результаты. Из 24 пациентов, получивших лечение аутоклетками, у троих произошел тромбоз стента (через 2, 6 и 14 месяцев после процедуры), тогда как опыт стентирования показывает, что при имплантации стентов без покрытия эти осложнения очень редки.

Сомнения вызывают и сами исследования. Обычно после стентирования и адекватного лечения у пациентов наблюдается улучшение сократительной функции сердца в отдаленном периоде (более 6 месяцев]. Однако практически во всех вышеописанных исследованиях в контрольной группе положительных сдвигов не наблюдалось. Этот странный факт, конечно, может быть вызван малыми размерами групп пациентов, но заставляет усомниться в истинной эффективности КСФ.

В этой связи полезно вспомнить 2 статьи, опубликованные в 2005 году в Journal of the American College of Cardiology. Несмотря на то, в этих исследованиях было показано, что ГМ-КСФ и Г-КСФ стимулируют образование новых коронарных сосудов, оба они были преждевременно остановлены из-за неудовлетворительных промежуточных результатов. В отчете S. Zbinden с соавт. [10], ГМ-КСФ в течение двух недель применяли у пациентов со стабильной стенокардией перед стентированием. В течение 12 дней после лечения у двух из семи пролеченных пациентов развился острый инфаркт миокарда. В исследовании [11] 2 из 16 пациентов с рефрактерной стенокардией, получавших Г-КСФ в течение пяти дней, перенесли острый инфаркт миокарда, один пациент при этом умер.

Кроме того, никого не удивит тот факт, что имеет место заинтересованность фармкомпаний, производящих дорогостоящие препараты КСФ, в их использовании для лечения такого распространенного заболевания как ИБС. Несомненно, многие исследования прямо или косвенно инспирированы и профинансированы именно фармфирмами. И даже несмотря на это появляются публикации, в которых авторы сомневаются в рациональности использования КСФ для лечения различных форм ИБС. Критически оценивая многочисленные публикации по этой тематике, можно говорить о сомнительной эффективности и потенциальной опасности различных вариантов терапии КСФ при ИБС.

About the authors

I. V. Potapov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files