Does cardiomyoplasty with unfractionated bone marrow cells make sense in the postinfarction period?

Full Text

С возникновением и развитием идей клеточной кардиомиопластики (КК) в эксперименте [середина 90-х годов XX века), а затем и в клинике (начало XXI века) исследователи искали наиболее приемлемый клеточный материал для трансплантации в сердце. Одним из самых привлекательных источников клеточного материала для этих целей являются так называемые нефракционированные клетки костного мозга. Под этим подразумеваются все ядросодержащие клетки после удаления эритроцитов и тромбоцитов. Основными преимуществами этого источника клеток для КК являются:

1. Хорошие теоретические предпосылки. Костный мозг содержит едва ли не самое большое количество различных фракций стволовых и прогениторных клеток взрослого человека (клетки гемопоэтического ряда, стромальные стволовые клетки, эндотелиальные прогениторы). Все эти клетки суммарно присутствуют в мононуклеарной фракции костного мозга.
2. Отсутствие этических проблем при использовании аутологичного материала.
3. Сравнительно несложные технологии получения и процессинга, невысокие финансовые затраты.

В связи с этим неудивительно, что технология получения мононуклеарной фракции костного мозга и введение ее в миокард получила широкое распространение в клинике. Обычно костный мозг получают у пациента путем пункции гребня подвздошной кости. Аспират (костномозговая взвесь) представляет собой смесь собственно клеток костного мозга, периферической крови (не менее 80% объема), антикоагулянта, а также содержит костные фрагменты и тромбы. В дальнейшем путем несложных приемов костномозговая взвесь освобождается от твердых неклеточных включений, эритроцитов, тромбоцитов, плазмы крови. В результате получается клеточная суспензия, которую и трансплантируют в миокард, чаще всего интракоронарно.

Первыми о введении мононуклеарных клеток костного мозга в миокард для лечения ИБС сообщили японские исследователи [1]. Впоследствии появились работы немецких [2] и российских [3] авторов. В настоящее время имеются отчёты о 3-х рандомизированных испытаниях (завершение I-II фаз), в которых мононуклеары костного мозга трансплантировали в миокард:

1. TOPCARE-AMI (Transplantation Of Progenitor Cells And Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction) (2001 -2003, Германия) [4].
2. BOOST (BOne marrOw transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration)(2002-2003, Германия) [5].
3. ASTAMI (Autologous stem cell transplantation in acute myocardial infarction) (2004-2005, Норвегия).

Результаты первых двух исследований уже освещались на страницах нашего журнала [6, 7], как и отчёт о другом (нерандомизированном) исследовании (2003, США-Бразилия) [8].

В этом году были опубликованы результаты ещё 2 новых клинических испытаний этого метода. Одно из них - вышеупомянутое исследование ASTAMI, второе - немецкое нерандомизированное исследование.

В Норвегии 50-ти пациентам, перенесшим инфаркт миокарда и стентирование, на 4-8-й дни после инфаркта провели процедуру забора 50 мл костного мозга. После выделения мононуклеарной фракции клетки вводили по катетеру в инфаркт-связанную ветвь левой коронарной артерии. Контрольная группа также состояла из 50 пациентов, которых вели так же, как и основную, но не забирали костный мозг и не производили катетеризацию сердца. После введения клеток у одного пациента был приступ фибрилляции желудочков, успешно купированный, а у другого в течение всего срока исследования дважды были ухудшения в ходе течения ИБС, потребовавшие госпитализации. Однако, у пациентов контрольной группы также встречалось осложненное течение заболевания. О результатах лечения ничего кроме констатации его безопасности, к сожалению, в статье не сообщается.

В Friedrich-Schiller-University of Jena (Germany) 5 мужчинам в возрасте 32-52 лет спустя более года после ИМ и стентирования и шунтирования коронарных артерий трансплантировали мононуклеарные клетки костного мозга. Мононуклеарную фракцию получали методом градиентного центрифугирования аспирата костного мозга, при этом количество клеток составляло около 30 млн. Трансплантацию свежевыделенных клеток проводили в инфаркт-связанную коронарную артерию через катетер. Осложнений после трансплантации не было. Оценку эффективности проводили непосредственно перед процедурой трансплантации и спустя 3 месяца и более методами кардиографии (через 3 месяца), ЭхоКГ с допплерографией (3, 6, 9 и 12 мес), проводили оценку функционального резерва нисходящей ветви левой коронарной артерии (спустя 3 мес). В результате не было найдено никаких достоверных изменений показателей функции левого желудочка и сосудов сердца: эффект от трансплантации отсутствовал.

Известны экспериментальные исследования [9, 10], в которых описываются отрицательные эффекты интрамиокардиальной трансплантации нефракционированных клеток костного мозга. Исследования [11, 12] практически не отличаются по технике от описанных ранее, но клетки вводились трансэндокардиально путем множественных инъекций в ишемизированные зоны, при этом получен положительный эффект. В исследовании BOOST также получены хорошие результаты по эффективности трансплантационного лечения [5].

Несмотря на довольно разные результаты похожих на первый взгляд исследований, ученые сходятся в одном: такие трансплантации безопасны для пациентов. Это уже хороший результат для пилотных исследований. В настоящий момент нельзя с уверенностью сказать, являются ли нефракционированные клетки костного мозга подходящим материалом для лечения больных с различными формами ИБС. Более того, в связи с существованием различных методологических подходов к получению ядросодержащих клеток костного мозга, получаемые фракции клеток могут сильно отличаться друг от друга. Например, при градиентном центрифугировании при использвании сред с разными физическими свойствами можно получить фракцию собственно мононуклеарных клеток (лимфоцито-подобных) или фракцию, содержащую и лимфоциты, и зрелые клетки гранулоцитарно-макрофагального ряда периферической крови, которые могут проявлять выраженную провоспалительную активность. То же произойдет и при выделении клеток при применении гипотонических растворов, лизирующих эритроциты. На эффективность могут сильно влиять и другие факторы: количество клеток, путь введения и пр., и даже такая «деталь», как, например, локализация инфаркта. Таким образом, подобные исследования, в отличие от тех, где используются очищенные фракции клеток, трудно стандартизировать.

Однако без подобной «стандартизации», рандомизации и независимых испытаний в нескольких центрах нельзя говорить о клинической эффективности метода.

В очередной раз приходится констатировать необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

About the authors

I. V. Potapov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files