Fusion of bone marrow cells with intestinal epithelium

Cover Page


Cite item

Full Text

Full Text

Феномен слияния клеток костного мозга (ККМ) со специализированными клетками других тканей in vivo был описан несколько лет назад и широко обсуждается. До сих пор исследователи достоверно не могут определить биологическое значение этого феномена [1]. Было показано спонтанное слияние клеток костного мозга в различных органах [2, 3, 4]. Причем слияние может способствовать регенерации органа [3], не иметь никакого терапевтического значения [4] или осложнять заболевание [6]. Кроме того, образование клеток-гибридов при слиянии мигрировавших прогениторных клеток костного мозга возможно обусловливает возникновение и прогресс опухоли [7, 8]. В целом процесс клеточного слияния рассматривается как один из возможных механизмов канцерогенеза [9, 12].

Недавно исследователи из Oregon Stem Cell Center (Portland, USA) впервые описали слияние ККМ с клетками кишечного эпителия и показали возможное участие этого процесса в канцерогенезе. Предыдущие исследования были направлены на изучение процессов регенерации кишечного эпителия за счет ККМ [10, 11], однако при этом феномен слияния не изучался.

Исследователи выполняли трансгендерные пересадки меченого костного мозга и очищенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Меченые клетки костного мозга обнаруживали через 2 недели и через 6-14 месяцев после трансплантации в криптах и эпителии ворсинок тонкой кишки. Процент слияния как нефракционированных ККМ, так и высокоочищенных ГСК с эпителиальными клетками кишечника был примерно одинаковым, что указывает на факт эксклюзивного участия гемопоэтических клеток в этом процессе. Для подтверждения слияния донорских клеток с эпителием реципиента использовали анализ по Y-хромосоме (FISH-гибридизация). Кроме того, слияние клеток подтверждалось коэкспрессией генетических меток (EGFP и betagal) при разных вариантах трансплантаций.

Слияние ККМ с клетками эпителия тонкой кишки приводило к морфологически нормальной эпителиальной популяции. Причем интеграцию донорских клеток обнаруживали с разными типами эпителиальных клеток кишечника одной ворсинки. А точнее, коэкспрессия маркеров донора и реципиента была обнаружена во всех 4 типах клеток кишечного эпителия. Поэтому исследователи предполагают, что первично ККМ сливаются со стволовыми клетками кишечного эпителия, которые затем дифференцируются в зрелые энтероциты. Тем более, что при слиянии с дифференцированными клетками донорские маркеры не могут определяться столь длительное время (6-14 месяцев), поскольку кишечный эпителий имеет высокую скорость обновления. При выявлении донорских гемопоэтических маркеров CD45, c-kit, Sca-1 оказалось, такие клетки локализованы только в собственной пластинке (lamina propria), но не в кишечном эпителии. Авторы предполагают, что при слиянии ядро ГСК репрограммируется и гибрид уже не экспрессирует гемопоэтические маркеры.

На фоне слияния ККМ с прогениторными клетками эпителия тонкой кишки было рассмотрено возможное образование опухолей. Оказалось, что частота слияния ККМ у мышей с аденомой (Min-мыши) гораздо выше, чем у животных дикого типа. Однако авторы не обнаружили увеличения количества полипов и тотальной коэкспрессии донорского маркера на клетках аденом. Это позволило предположить, что слияние ККМ с клетками кишечного эпителия не инициирует развитие опухоли. По-видимому, ККМ при этом не становятся стволовыми клетками опухоли, а интегрируются с уже развитой опухолью. Это предположение отличается от теории, выдвинутой группой Houghton в модели рака желудка и предполагающей функционирование слившихся клеток как стволовых клеток опухоли [7].

Таким образом, авторы впервые доказали существование слияния гемопоэтических ККМ и кишечного эпителия. Авторы не исключают и другие механизмы интеграции (и трансформации) ГСК донора в кишечный эпителий, поскольку только 60% меченых донорских энтероцитов несли Y-хромосому. Роль процесса слияния ККМ с эпителиальными опухолями в кишечнике остается не выясненной. Но в данном исследовании образования рака не наблюдалось.

×

About the authors

A. L. Pospelov

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

  1. Ogle B.M., Cascalho M., Platt J.L. Biological implications of cell fusion. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005; 6(7): 567-75.
  2. Alvarez-Dolado M., Pardal R., Garcia-Verdugo J.M. et al. Fusion of bonemarrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003; 425: 968-73.
  3. Willenbring H., Bailey A.S., Foster M. et al. Myelomonocytic cells are sufficient for therapeutic cell fusion in liver. Nat. Med. 2004; 10(7): 744-8.
  4. Lapidos K.A., Chen Y.E., Earley J.U. et al. Transplanted hematopoietic stem cells demonstrate impaired sarcoglycan expression after engraftment into cardiac and skeletal muscle. J. Clin. Invest. 2004; 114: 1577-85.
  5. Vassilopoulos G., Wang P.R., Russell D.W. Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion. Nature 2003; 422: 901.
  6. Terashima T., Kojima H., Fujimiya M. et al. The fusion of bone-marrow- derived proinsulin-expressing cells with nerve cells underlies diabetic neuropathy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102(35): 12525.
  7. Houghton J., Stoicov C., Nomura S. et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004; 306(5701): 1568-71.
  8. Peters B.A., Diaz L.A., Polyak K. et al. Contribution of bone marrow-derived endothelial cells to human tumor vasculature. Nat. Med. 2005; 1: 261-2.
  9. Kerbel R.S., Lagarde A.E., Dennis J.W., Donaghue T.P. Spontaneous fusion in vivo between normal host and tumor cells: possible contribution to tumor progression and metastasis studied with a lectin-resistant mutant tumor. Mol. Cell Biol. 1983; 3: 523-38.
  10. Brittan M., Hunt T., Jeffery R. et al. Bone marrow derivation of pericryptal myofibroblasts in the mouse and human small intestine and colon. Gut. 2002; 50: 752-7.
  11. Matsumoto T., Okamoto R., Yajima et al. Increase of bone marrow- derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine. Gastroenterology 2005; 128: 1851-67.
  12. He X., Tsang T.C., Pipes B.L. et al. A stem cell fusion model of carcinogenesis. J. Exp. Ther. Oncol. 2005; 5(2): 101-9.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2006 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: