Pten gene is a new target for selective suppression of leukemia stem cells

Cover Page


Cite item

Full Text

Full Text

Существует гипотеза, согласно которой опухоли возникают и поддерживаются минорной популяцией так называемых стволовых клеток опухоли (СКО) или опухоль-инициирующих клеток [1]. Основанием к развитию гипотезы и дальнейшим исследованиям стала работа группы Dick, впервые охарактеризовавшей лейкемия-инициирующие клетки человека, выделенные из крови больных острой миелоидной лейкемией [2]. Эта малочисленная популяция клеток несла некоторые маркеры, сходные с нормальными гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК) и демонстрировала похожие свойства - высокую способность к самообновлению и пролиферации. Помимо общих фенотипических маркеров, ГСК и лейкемия-инициирующие клетки имеют высокий уровень экспрессии генов р-гликопротеида-транспортера, отвечающего за выкачивание некоторых веществ, в том числе лекарственных и красителей, из клетки (ABC/MDR-гены) [3]. По-видимому, именно это свойство и делает лейкемические клетки лекарственно-устойчивыми. Современная химиотерапия направлена на уничтожение только «зрелых» опухолевых клеток, но не СКО, что может обусловливать возникновение рецидивов. Действительно, главной причиной смерти пациентов от лейкоза является приобретенная устойчивость злокачественных клеток к существующим химическим агентам и возникновение рецидивов [4].

Показано, что возможной причиной образования СКО из нормальных стволовых клеток может стать нарушение механизма самообновления - их главнейшей биологической характеристики [5]. Генетические и эпигенетические события, приводящие к опухолевому росту происходят, прежде всего, в самообновляющихся клетках или их потомках, причем наибольшей экспансии подвергается наиболее злокачественный клон [4]. Идентификация новых генов, различно экспрессирующихся в процессе самообновления нормальных стволовых клеток и СКО, позволит определить мишени для удаления только злокачественных клеток при антиопухолевой терапии.

Результаты сразу двух работ, опубликованных в он-лайн версии журнала Nature, показывают, что механизмы самообновления нормальных ГСК и возникновения злокачественных стволовых клеток можно разделить. Работы основаны на изучении гена опухолевого супрессора - Pten. Известно, что функционирование этого гена имеет большое значение в процессах клеточного деления, дифференцировки, выживания и в кацерогенезе [6, 7]. Обе работы были выполнены на Pten-дефицитных мышах и продемонстрировали, что отсутствие гена приводит к нарушению нормального кроветворения и лейкемогенезу.

Инактивация гена Pten в гематопоэтической системе трансгенных мышей приводила к появлению миелопролиферативных процессов и развитию лейкоза. ГСК, лишенные Pten, были способны лишь к кратковременному восстановлению гемопоэза и не демонстрировали выраженного приживления (энграфтмента) после пересадки облученным реципиентам. Трансплантация Pten-дефицитных ГСК вызывала развитие истинного лейкоза у мышей-реципиентов. Доказательством того, что удаление Pten приводит к возникновению именно лейкемия-инициирующих клеток, послужил эксперимент по серийной трансплантации лейкозных клеток трансгенных (Pten-дефицитных) мышей вторичным реципиентам. Результаты работы показали, что в отсутствие Pten ГСК вновь и вновь вовлекаются в клеточный цикл, что ведет к истощению их резервов в нишах.

Однако главным достижением можно считать доказательство того, что роль Pten в нормальном гемопоэзе и в развитии лейкоза различна. Существуют два независимых механизма влияния Pten на самообновление нормальных ГСК и возникновение трансформированных клеток. В норме Pten отвечает за клеточный цикл и деление ГСК. Инактивация Pten ведет к нарушению регуляции так называемого mTOR-сигнального пути. На активность этого пути можно селективно воздействовать химиопрепаратом рапамицин. Это и было подтверждено авторами работы, которые показали, что при введении рапамицина Pten-дефицитным мышам наблюдается полное отсутствие лейкоза по сравнению с контрольными животными. Таким образом, рапамицин селективно блокировал генерацию и поддержание жизнедеятельности лейкемия-инициирующих клеток. При этом введение рапамицина не влияло на нормальные ГСК, т. е. на их число и способность восстанавливать гемопоэз у облученных животных.

Таким образом, эти работы приближают нас к пониманию механизмов функционирования СКО, в частности лейкемия-инициирующих клеток и их отличий от нормальных ГСК. Авторами был описан ген, инактивация которого приводит к развитию лейкоза и угнетению нормального кроветворения. Кроме того, была показана возможность селективной элиминации СКО, воздействуя на сигнальный путь, запускающийся при нарушении экспрессии гена Pten.

Итак, воздействие на активность гена Pten и его сигнальные пути может стать новой мишенью для создания антилейкемических препаратов нового поколения. Другой потенциальной мишенью может быть поверхностный антиген CLL-1, селективно экспрессирущийся на лейкемия-инициирующих клетках, но не на нормальных ГСК [8]. Изучение фено- и генотипических маркеров, различных у нормальных ГСК и лейкемия-инициирующих клеток, в будущем позволит создавать селективные лекарства, специфически элиминирующие только злокачественные стволовые клетки, не воздействуя на нормальный гемопоэз.

×

About the authors

V. S. Melikhova

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

  1. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001 ; 414: 105-11.
  2. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat. Med. 1997; 3: 730-7.
  3. Rossi D.J., Bryder D., Zahn J.M. et al. Cell intrinsic alterations underlie hematopoietic stem cell aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102(26): 9194-9.
  4. Rossi D.J., Weissman I.L. Pten, tumorigenesis and stem cell self-renewal. Cell 2006; 125(2): 229-31.
  5. Caussinus E., Gonzalez C. Induction of tumor growth by altered stem cell asymmetric division in Drosophila melanogaster. Nat. Genet. 2005; 37(10): 1125-9.
  6. Stiles B., Groszer M., Wang S. et al. PTENless means more. Dev. Biol. 2004; 273: 175-84.
  7. Cully M., You H., Levine A.J., Mak T.W. Beyond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis. Nature Rev. Cancer 2006; 6: 184-92.
  8. van Rhenen A., Feller1 N., Kelder A. et al. The novel AML stem cell associated antigen CLL-1 discriminates between normal and leukemic stem cells. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005; 106: Abstract 4.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2006 Eco-Vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: