Contribution of signaling pathways associated with cellular senescence and regulatory non-coding RNAs to chronic obstructive pulmonary disease

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a multifactorial disease of the respiratory system that affects the lung parenchyma and airways; it is one of the leading causes of death in the world, which explains the constant search for new approaches to diagnosis, treatment and prevention of the disease. COPD develops as a result of a complex interaction of molecular genetic factors, a network of epigenetic regulators, and environmental factors that are closely related to lifestyle. The molecular pathogenesis of COPD may include the mechanisms of alteration of the regulation of stressful reactions that prevent cellular senescence.

Non-coding RNAs play an important role in the regulation of various intracellular signaling pathways and is the most relevant subject of genetic studies of various pathological phenotypes. The expression profile of long non-coding RNA is often disregulated in various diseases. Information on the role of long non-coding RNA in the development of COPD is limited. Long non-coding RNA and the target-genes of signaling pathways involved in cellular senescence form a complex interactive network and may be targets for disease therapy.

The review presents the data concerning some aspects of the molecular pathogenesis of COPD, as well as role of long non-coding RNAs in the development of the COPD.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — многофакторное заболевание дыхательной системы, затрагивающее дистальные отделы респираторных путей (бронхи, бронхиолы) и лёгочную паренхиму с развитием эмфиземы лёгких [1]. ХОБЛ наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями является главной причиной роста смертности в мире, что объясняет постоянный поиск новых подходов к диагностике, лечению и предупреждению развития данной патологии [2, 3]. Уже в 2019 году показатель смертности от ХОБЛ возрос до 3,23 млн человек [4]. К 2060 году прогнозируемый показатель смертности от этого заболевания будет составлять более 5,4 млн смертей ежегодно [2]. В развитых странах ведущим фактором развития ХОБЛ считается курение (поэтому наблюдается равенство показателей заболеваемости среди мужчин и женщин [2]), в то время как в развивающихся странах значительное влияние оказывают продукты горения биотоплива и бытовое загрязнение воздуха [2]. ХОБЛ развивается в результате комплексного взаимодействия молекулярно-генетических факторов, сети эпигенетических регуляторов и внешнесредовых воздействий, тесно связанных с образом жизни [5].

Расшифровка молекулярных механизмов патогенеза ХОБЛ и особенностей различных фенотипов, поиск новых биомаркёров заболевания — целевые задачи исследований международных консорциумов [3, 6, 7]. В результате полногеномных ассоциативных исследований выявлено более 20 генетических локусов, которые были связаны с ХОБЛ, его клиническими фенотипами или количественными показателями спирографии [5].

Несмотря на интенсивные исследования как молекулярных основ, так и различных клинических аспектов ХОБЛ, механизмы, лежащие в основе патогенеза этого заболевания, до сих пор не полностью понятны [5, 6]. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что патогенез ХОБЛ может быть связан с нарушением регуляции стрессовых реакций, которые включают широкий круг сигнальных каскадов и их регуляторов и препятствуют клеточному старению [6].

Некодирующие РНК как ключевые участники регуляции различных внутриклеточных сигнальных путей являются актуальным предметом генетических исследований различных патологических фенотипов [8–10]. Длинные некодирующие РНК (long non-coding RNAs, lncRNAs) имеют длину более 200 нуклеотидов и не кодируют белок [8–10]. Многие lncRNAs служат регуляторами различных биологических процессов, таких как эпигенетическая регуляция, альтернативный сплайсинг, деградация РНК, контроль клеточного цикла [8–10]. К настоящему времени установлена функциональная роль более 2000 lncRNAs в этиопатогенезе различных заболеваний [11]. Однако сведения об их роли в развитии ХОБЛ весьма ограничены и находятся на стадии накопления фактического материала и обобщения уже полученных данных [12, 13].

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

Развитие ХОБЛ происходит в результате воздействия в течение длительного времени комплекса факторов риска, при этом основным считается курение [1, 2]. К окислительному стрессу приводят не только ингаляции частиц сигаретного дыма и других поллютантов, но и активация воспалительных клеток (макрофагов и нейтрофилов) [14, 15]. Другой причиной окислительного стресса может быть уменьшение уровня эндогенных антиоксидантов у пациентов с ХОБЛ как результат снижения уровня транскрипционного фактора NRF2 редокс-чувствительной сигнальной системы NRF2/KEAP1, участвующего в регуляции транскрипции большинства генов антиоксидантной защиты [15]. Окислительный стресс является ключевым фактором ускоренного клеточного старения, так как активные формы кислорода, образующиеся во время нормального метаболизма кислорода, вызывают повреждения структуры клеток. Накопление таких структурных повреждений приводит к клеточному старению [15].

Для ХОБЛ свойственно развитие системных эффектов, которые обусловливают осложнения, дополнительно отягчающие течение болезни у отдельных пациентов. Более того, ХОБЛ часто ассоциирована с другими хроническими заболеваниями [16]. Самые частые коморбидные патологические состояния у больных ХОБЛ — ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром. Все эти болезни имеют общие молекулярные механизмы, связанные с клеточным старением, окислительным стрессом, системным воспалением и быстрым накоплением сенесцентных клеток с системным проявлением [17].

УСКОРЕННОЕ КЛЕТОЧНОЕ СТАРЕНИЕ КАК ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

На данный момент всё чаще обсуждается ещё один аспект патогенеза ХОБЛ — это нарушение регуляции стрессовых реакций, препятствующих клеточному старению [18]. Обструкция дыхательных путей при ХОБЛ медленно прогрессирует и представляет собой ускорение механизма нормального снижения функции лёгких с возрастом, что косвенно указывает на то, что ХОБЛ связана с ускорением нормального процесса старения лёгких [18]. Действительно, укорочение теломер, избыточное клеточное старение и повреждение ДНК в лёгких лиц пожилого возраста и в лёгких пациентов с ХОБЛ демонстрируют поразительное подобие [16]. При ХОБЛ наблюдается значительное увеличение дезорганизованных волокон коллагена, фибронектина и ламинина в строме лёгких [19], которое обусловлено систематическим воздействием воспалительных стимулов, способствующих усилению бронхоконстрикции и необратимому ремоделированию внеклеточного матрикса дыхательных путей и паренхимы лёгких [1, 2]. В лёгких больных ХОБЛ наблюдается заметное снижение регенеративной способности базальных и эпителиальных альвеолярных клеток II типа (alveolar epithelial cells type II, AECII) [19, 20].

Нарушения иммунного ответа, ведущие к дефектной фагоцитарной активности, в условиях избыточного клеточного старения при ХОБЛ способствуют накоплению метаболически активных клеток с выраженным секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (senescence-associated secretory phenotype, SASP) [6]. Данное состояние характеризуется необратимой остановкой клеточного цикла, что сопровождается интенсивным выделением провоспалительных агентов с целью привлечения иммунных клеток для их клиренса [6]. Однако при накоплении стареющих клеток высокий уровень метаболитов SASP может оказывать пагубное воздействие на окружающие ткани, вызывая хроническое воспаление и дисфункцию тканей [21].

J. Birch и соавт. [22] отмечают значимое укорочение длины теломер в лимфоцитах больных ХОБЛ. В эпителиальных клетках мелких дыхательных путей таких больных также наблюдают выраженные признаки повреждения теломер [23]. В исследовании S.E. Stanley и соавт. [24] показано, что у 1% курильщиков с ХОБЛ выявлены мутации гена TERT (telomerase reverse transcriptase), который кодирует каталитическую субъединицу фермента теломеразы, ассоциированной с эффектом укорочения теломер. Аналогично нокаут генов TERC (telomerase RNA component) и TERT у мышей ускоряет репликативное старение, приводит к замедлению пролиферации клеток вследствие сокращения длины теломерных участков хромосом стволовых альвеолярных клеток [24]. R. Chen и соавт. [25] установили, что дефицит TERC или TERT увеличивает уровень провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-10), TNF-α, хемокинов (CXCL15, CCL2). Повреждение и укорочение теломер вызывает активацию белка-ингибитора циклинзависимой киназы 1A (p21), способствуя SASP и секреции провоспалительных медиаторов [26]. Всё вышесказанное убедительно характеризует ХОБЛ как заболевание, связанное с ускоренным старением и избыточным накоплением стареющих клеток в состоянии необратимой остановки клеточного цикла.

РОЛЬ СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА PI3K/AKT/mTOR В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

Сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR функционально связан с такими процессами в клетке, как пролиферация, адгезия, миграция, инвазия, метаболизм, выживание и клеточное старение [27]. mTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) является серин/треониновой протеинкиназой семейства фосфатидилинозитол-3-ОН-киназ (phosphoinositide 3-kinases, PI3Ks), активируемой другой серин/треонин-специфической протеинкиназой B или AKT-протеинкиназой (protein kinase B (PKB) или AKT), которая функционирует как основной регулятор клеточного роста и метаболизма в ответ на питательные и гормональные сигналы [28]. В качестве возможного механизма функционирования mTOR выделяют контроль аутофагийно-лизосомального пути, модулирование экспрессии, контроль протеостаза, биогенез рибосом и митохондриальный метаболизм, чаще всего посредством взаимодействия с рибосомными киназами S6 (S6 kinases, S6Ks) и эукариотическим фактором инициации трансляции 4E-связывающим белком 1 (eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1, 4E-BP1) [29], что указывает на участие указанного сигнального пути в поддержании состояния SASP в клетках [30]. Кроме того, связь ведущих сигнальных каскадов клеточного старения с развитием ХОБЛ подтверждается множеством экспериментальных данных: например, высокая активность PI3K фиксируется в клетках лёгких больных ХОБЛ [31], увеличение уровня mTOR выявлено в мононуклеарных клетках таких больных [32]. В свою очередь активность самой PI3K регулируется фосфатазами PTEN и SHIP1 (PTEN, phosphatase and tensin homolog; SHIP1, Src homology 2 (SH2) domain containing inositol polyphosphate 5-phosphatase 1), в составе активных центров которых содержатся чувствительные к окислению остатки цистеина [33]. Существует множество эндогенных и экзогенных ингибиторов сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR. Так, увеличение уровня активированных кислородных молекул (АКМ) — результат снижения активности редокс-чувствительного транскрипционного фактора NRF2, что в результате активирует сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR [34].

РОЛЬ ДЛИННЫХ НЕКОДИРУЮЩИХ РНК В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

Cтруктура и функции длинных некодирующих РНК

Информация о lncRNA представлена в базах данных NONCODE, (http://www.noncode.org), LNCipedia (http://www.lncipedia.org), lncRNAdb (http://www.lncrnadb.org/). На сегодняшний день, согласно базе данных NONCODE, у человека потенциально возможно существование более 170 000 некодирующих РНК и около 96 000 генов, их кодирующих. База данных lncRNADisease (http://www.cuilab.cn/lncrnadisease) содержит сведения о lncRNA, участвующих в развитии различных заболеваний.

Показано, что lncRNA — одноцепочечные, длиной более 200 нуклеотидов РНК, транскрибируются РНК-полимеразой I, II и III [8, 35, 36]. Многие lncRNA бывают кэпированными, сплайсированными и полиаденилированными, т.е. имеют сходное строение с мРНК [36]. Имеются lncRNA некэпированные и полиаденилированные, которые транскрибируются РНК-полимеразой I или III, либо из предшественников, содержащих интроны или повторяющиеся элементы [36]. Эти РНК могут транскрибироваться с различных областей ДНК (энхансера, промотора, интронных или межгенных участков) [37].

Несмотря на то, что lncRNA являются эволюционно менее консервативными [36], гены lncRNA обладают сходной структурой с белок-кодирующими генами: содержат большинство классических регуляторных элементов (промоторные и энхансерные области), несут несколько или более экзонов, имеют характерные хроматиновые сигнатуры, также регулируются транскрипционными факторами [38, 39]. Многие lncRNA подвергаются альтернативному сплайсингу с образованием как микроРНК, так и множества изоформ lncRNA [35, 36].

Условно lncRNA делят на несколько групп: межгенные lncRNA транскрибируются с обеих цепей ДНК в межгенных областях; интронные lncRNA — с интронов белок-кодирующих генов; перекрывающиеся lncRNA — со смысловой цепи ДНК, перекрывают белок-кодирующие гены; антисмысловые lncRNA — с антисмысловой цепи, перекрываясь с экзонными или интронными областями [8, 40]. Кроме того, lncRNA делят на цис-действующие, осуществляющие регуляцию близлежащих генов, и транс-действующие, регулирующие отдалённые гены [36, 37, 41].

Показано [36], что lncRNA могут принимать участие в самом широком спектре биологических процессов, среди которых особо выделяются организация генома, формирование и функционирование клеточных структур и экспрессия генов (это обусловлено взаимодействиями по типу РНК–РНК, РНК–ДНК и РНК–белок (рис. 1 [36, 40–45]).

 

Рис. 1. Функции длинных некодирующих РНК (днРНК): А — осуществляют регуляцию активности мРНК и микроРНК путём связывания микроРНК, которые в свою очередь ингибируют соответствующие мРНК [36, 41, 42]; B — способны взаимодействовать напрямую с мРНК, что препятствует сборке рибосомального комплекса при трансляции [36, 41, 42]; C — могут находиться в клеточном ядре в ядерных спеклах и параспеклах (фазово разделённых тельцах кариоплазмы), содержащих факторы сплайсинга пре-мРНК, и участвуют в процессах сплайсинга [43, 44]; D — при взаимодействии с регуляторными последовательностями ДНК способны вовлекать ДНК-метилазы и ДНК-деметилазы, регулируя тем самым активность генов [42]; E — в совокупности с факторами сплайсинга, находящимися в спеклах, участвуют в процессах альтернативного сплайсинга пре-мРНК [43, 44]; F — осуществляют посттрансляционную модификацию белков, изменяя их функциональную активность, могут формировать структурный каркас для белковых молекул [43, 44]; G — некоторые днРНК мигрируют из клеточного ядра в митохондрии, где обеспечивают поддержание митохондриальной структуры, опосредуют процессы окислительного фосфорилирования, липолиза, репликации митохондриальной ДНК [43, 44]; H — при взаимодействии с различными компонентами межклеточной адгезии стабилизируют и усиливают межклеточные контакты [36, 40, 41]; I — могут активно секретироваться клеткой при помощи экзосом и далее проникать в соседние клетки, осуществляя регуляцию клеточного цикла и других процессов [45].

Fig. 1. Functions of long non-coding RNAs: А — lncRNAs regulate the activity of the mRNA and microRNA by binding the microRNAs, which inhibit the corresponding mRNAs [36, 41, 42]; B — lncRNAs interact directly with the mRNA and prevent the assembly of the ribosomal complex in translation [36, 41, 42]; C — lncRNAs localize in nuclear speckles and paraspeckles (phase of the separated nuclear bodies) containing mRNA splicing factors and regulate of pre-mRNA processing [43, 44]; D — lncRNAs can interact with regulatory DNA sites and recruit DNA methylases and DNA demethylases to activate or suppress their transcription [42]; E — lncRNAs affect alternative splising of mRNAs [43, 44]; F — lncRNAs take part in post-translation modification of proteins by changing their functional activity, lncRNAs can form a structural frame for protein molecules [43, 44]; G — same lncRNAs migrate from nucleus to mitochondria to maintain structure and mediate oxidative phosphorylation and mitochondrial DNA replication, regulate lipolysis and mitochondrial function [43, 44]; H — lncRNAs interact with various intercellular adhesion components and stabilize endothelial adhesive junctions [36, 40, 41]; I — lncRNAs can be actively secreted by the cell in exosomes and regulate function of other cells [45].

 

Функции lncRNA в клетке разнообразны. Ядерные формы участвуют в энхансинге и сайленсинге транскрипции, регуляции архитектуры хроматина [42], компартментизации ядра [36, 41].

В цитоплазме lncRNA осуществляют ингибирование микроРНК (являясь для них конкурирующими эндогенными РНК); посттрансляционную модификацию структуры белков и образование «каркаса» для белков различных сигнальных путей; обеспечение митохондриального гомеостаза; регуляцию сплайсинга пре-мРНК (ведущую роль в котором играют антисмысловые lncRNA) [43, 44]; стабилизацию межклеточных контактов (посредством взаимодействия с мембранным комплексами PECAM1 и p120-катенином) [9, 36, 40, 41]; а также участвуют в различных формах процессинга самых разных типов РНК: их стабилизации, редактировании и локализации в целевых клеточных компартментах [36].

Экзосомальные длинные некодирующие РНК

Повышенный интерес исследователей вызывают экзосомальные lncRNA в контексте специфической паракринной регуляции при различных физиологических и патологических состояниях [45]. Экзосомы представляют собой класс внеклеточных везикул диаметром около 30–150 нм, содержащих биомолекулы (ДНК, РНК, белки, липиды, метаболиты). Они играют роль посредников в межклеточных взаимодействиях и регулируют широкий круг биологических процессов [13], взаимодействуя с поверхностными рецепторами клеток-реципиентов. Экзосомальные некодирующие РНК в основном представлены микроРНК, длинными некодирующими РНК (lncRNA) и кольцевыми РНК. Они могут быть секретированы из клеток-доноров, действуя как медиаторы межклеточной коммуникации, и регулировать активность клеток-мишеней, таким образом участвуя в молекулярном патогенезе заболеваний [45].

Экзосомальные lncRNAs играют роль в молекулярном патогенезе онкологических, дыхательных и сердечно-сосудистых заболеваний, болезней обмена веществ [13, 45]. Имеются данные о вкладе экзосомальных lncRNAs (H19, MALAT1, HOTAIR, UCA1, lnc-MMP2-2, GAPLINC, TBILA, AGAP2-AS1 и SOX2-OT) в развитие рака лёгких и об их участии в таких патологических процессах, как пролиферация, миграция, инвазия клеток. Оценка уровня экспрессии экзосомальных lncRNAs может служить потенциальным биомаркёром прогрессирования заболевания [13].

Показано, что экзосомальное высвобождение lncRNA H19 клетками немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), устойчивыми к гефинитибу, формирует устойчивость к данному препарату у реципиентных клеток НМРЛ [46]. Уровень экспрессии экзосомальной lncRNA MALAT1 ассоциируется с показателями лимфатического метастазирования и стадией развития НМРЛ [47].

Установлено повышение уровня экспрессии экзосомальной lncRNA HOTAIR в крови больных крупноклеточной карциномой лёгких, что содействует миграции и инвазии клеток, секвестрируя hsa-miR-203 [48].

Участие длинных некодирующих РНК в патогенезе хронической обструктивной болезни лёгких

Длинные некодирующие РНК являются наиболее актуальным предметом генетических исследований различных патологических фенотипов [49]. Существует множество фактов, свидетельствующих о том, что они ассоциированы с развитием онкологических, сердечно-сосудистых и лёгочных заболеваний [11, 13]. Однако роль lncRNAs в патогенезе ХОБЛ полностью не описана. Исследования в данной области находятся на стадии накопления фактического материала и обобщения уже полученных данных (рис. 2). В работе [50] показано, что в лёгочной ткани больных ХОБЛ дифференциально экспрессируются следующие lncRNA: MEG3, ANRIL, SAL-РНК и SCAL1; многие из них участвуют в регуляции различных аспектов клеточного старения.

 

Рис. 2. Длинные некодирующие РНК (lncRNA) (подробная информация приведена в таблице) и механизмы их участия в патогенезе хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). PI3K/AKT — сигнальный каскад фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K) и серин/треониновой протеинкиназы (AKT); mTOR — серин/треониновая киназа; NRF2/KEAP1 — редокс-чувствительной сигнальный каскад Nuclear factor erythroid 2-related factor 2/Kelch like ECH associated protein 1; NF-κB — транскрипционный фактор κB; CDKN2B-CDKN2A — циклин-зависимые киназы; αSMA — α-smooth muscle actin; CARD8 — член 8 семейства доменных белков активации и рекрутирования каспаз; CDH2 — кадгерин 2; VIM — виментин. Чёрные стрелки — положительная прямая связь/активация, красные стрелки — отрицательная прямая связь/ингибирование.

Fig. 2. Long non-coding RNAs (lncRNA) (detailed information is given in the table) and mechanisms of their involvement in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (ХОБЛ). PI3K/AKT — phosphoinositide-3-kinase (PI3K) and AKT serine/threonine kinase 1 signaling pathway; mTOR — mechanistic target of rapamycin kinase; NRF2/KEAP1 — redox-sensitive system nuclear factor erythroid 2-related factor 2/Kelch like ECH associated protein 1 signaling pathway; NF-κB — nuclear factor kappa B; CDKN2B-CDKN2A — cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B; αSMA — alpha smooth muscle actin; CARD8 — caspase recruitment domain family member 8; CDH2 — cadherin 2; VIM — vimentin. Black arrows — positive feed-forward/activation, red arrows — negative feed-forward/inhibition.

 

lncRNA MALAT1 — транскрипт 1, ассоциированный с метастазами аденокарциномы лёгкого (metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1). В последние годы всё больше исследований подтверждают, что уровень окислительного стресса и воспаления коррелирует с уровнем транскрипции определённых lncRNA [51]. Ген MALAT1 локализован на хромосоме 11q13.1 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/378938] (табл. 1 [52–63]) и демонстрирует высокую консервативность, что отличает его от других генов lncRNA. Экспрессия MALAT1 в эндотелиальных клетках человека, индуцированная перекисью водорода, приводит к активации каскада NRF2/KEAP1; NRF2 в свою очередь связывается и активирует промоторные области генов, кодирующих цитопротекторные белки [52]. Кроме того, in vitro MALAT1 подавляет экспрессию TP53 на уровне пре-мРНК [53], усиливает экспрессию MMP9, PIK3CA и активирует сигнальный каскад PI3K/AKT [54].

 

Таблица 1. Характеристика длинных некодирующих РНК (lncRNA), вовлечённых в молекулярный патогенез хронической обструктивной болезни лёгких

Table 1. Characteristic of long non-coding RNAs (lncRNAs) involved in the molecular pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease

ID гена [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/]

Обозначение гена

Название гена

Синонимичные

названия

Хромосомная локализация

Функциональные особенности и роль при развитии ХОБЛ

378938

MALAT1

Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1

HCN; NEAT2; PRO2853; LINC00047; NCRNA00047

11q13.1

Регулирует сигнальные каскады PI3K/AKT и NRF2/KEAP1,

стимулирует экспрессию

провоспалительных цитокинов

[52–54]

100505994

LUCAT1

Lung cancer associated transcript 1

SCAL1; SCAT5

5q14.3

Регулирует NRF2/KEAP1

сигнального каскада [55]

283120

H19

H19 imprinted maternally expressed transcript

ASM; BWS; WT2; ASM1; D11S813E; MIR675HG; LINC00008; NCRNA00008

11p15.5

Участвует в регуляции процессов клеточного старения [56, 57]

100048912

CDKN2B-AS1

CDKN2B

antisense RNA 1

ANRIL; p15AS; PCAT12; CDKN2BAS; CDKN2B-AS; NCRNA00089

9p21.3

Регулирует экспрессию генов CDKN2B/CDKN2A, сигнального каскада NF-κB [58]

55000

TUG1

Taurine

up-regulated gene 1

TI-227H; LINC00080; NCRNA00080

22q12.2

Стимулирует сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR [59]

100124700

HOTAIR

HOX transcript antisense RNA

HOXAS; HOXC-AS4; HOXC11-AS1; NCRNA00072

12q13.13

Опосредует связь воспаления и эпителиально-мезенхимального перехода [60, 61]

387066

SNHG5

Small nucleolar RNA host gene 5

U50HG; C6orf160; LINC00044; NCRNA00044

6q14.3

Ингибирует сигнальный каскад клеточного старения (PI3K/AKT/mTOR) [62]

100996301

FOXD3-AS1

FOXD3

antisense RNA 1

FAST; pasFOXD3

1p31.3

Ускоряет апоптоз эпителиальных клеток лёгких в условиях

окислительного стресса [63]

 

lncRNA LUCAT1 — транскрипт, ассоциированный с раком лёгкого (lung cancer associated transcript 1). lncRNA LUCAT1 (SCAL1) локализована на хромосоме 5 (5q14.3) [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=SCAL1] (см. табл. 1). Ген LUCAT1 тесно связан с сигнальным каскадом NRF2/KEAP1 и активируется в ответ на окислительный стресс [55]. S. Zhao и соавт. [55] установили повышение уровня экспрессии LUCAT1 у больных ХОБЛ, более того, выявлена корреляция экспрессионного профиля данной lncRNA с уровнем воспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α. В исследовании X. Wang и соавт. [51] показано, что ингибирование LUCAT1 в эпителиальных клетках дыхательных путей усиливает цитотоксичность, индуцированную экстрактом сигаретного дыма in vitro, что, возможно, связано с непосредственной регуляцией LUCAT1.

lncRNA H19 — импринтированный ген, экспрессирующийся с материнской хромосомы (imprinted maternally expressed transcript). Изначально H19 был охарактеризован как импринтированный ген, расположенный на хромосоме 11p15.5 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/283120] (см. табл. 1) и экспрессирующийся исключительно материнским аллелем. Уже позднее H19 отмечается в роли ключевого узлового компонента регуляторных сетей, вовлечённых в патогенез некоторых видов рака [64]. При этом в качестве одного из важнейших регуляторов экспрессии H19 выступает продукт протоонкогена c-Myc [65]. Важно также подчеркнуть высокую роль гипоксического стресса в качестве положительного регулятора экспрессии H19, опосредованную сигнальным каскадом p53/HIF1-α, индуцируемого гипоксией (hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF1-α) [56]. В мышцах больных ХОБЛ был выявлен более высокий уровень экспрессии H19 и его производной miR-675 [66]. Это может объясняться участием H19 в петле обратной отрицательной связи между ключевым миогенным регулятором MYOD (myoblast determination protein 1) и IGF2 (insulin-like growth factor 2), играющими ключевую роль в развитии скелетной мускулатуры и являющимися факторами правильного формирования диафрагмы у млекопитающих [67]. Выявлена повышенная экспрессия H19 в эпителии дыхательных путей курильщиков [68], что может быть связано со способностью данного гена содействовать снижению активности фосфатазы PTEN и, как следствие, активировать ключевой белок клеточного старения mTOR [57].

lncRNA CDKN2B-AS1 (ANRIL) (CDKN2B antisense RNA 1). CDKN2B-AS1 (ANRIL) транскрибируется с антисмысловой цепи кластера генов CDKN2B-CDKN2A, кодирующих циклинзависимые киназы 9 (cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B, CDKN2A/B), на хромосоме 9p21.3 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/100048912] (см. табл. 1), может образовать более 25 тканеспецифических изоформ [69]. Его консервативная петлеобразная структура может связываться с поликомбовыми белками (polycomb repressive complexes, PRC), а изоформа, содержащая такой комплекс, обладает способностью к транскрипционной репрессии генов-мишеней, в роли которых чаще всего выступают гены кластера циклинзависимой киназы 2 A/B (CDKN2B-CDKN2A) или CARD8 (caspase recruitment domain family member 8), играющего ведущую роль при активации провоспалительных каспаз, или транскрипционного фактора NF-κB (nuclear factor kappa B) [58]. Отдельно необходимо отметить связь ANRIL с целым спектром ассоциированных с возрастом заболеваний [70]. Пониженное содержание циркулирующего ANRIL в плазме крови было связано с обострениями ХОБЛ [71]. Более того, в обобщённой группе больных ХОБЛ наблюдалась заметная отрицательная корреляция между экспрессией ANRIL и уровнем воспалительных цитокинов (TNF, IL-1β, IL-17α и LTB4) [71].

lncRNA TUG1 — тауринактивируемый ген 1 (taurine upregulated gene 1). Одним из узловых компонентов сети регуляторных молекулярных каскадов, вовлечённых в патогенез ХОБЛ, является тауринактивируемый ген 1 (TUG1), локализованный на хромосоме 22q12.2 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/55000] (см. табл. 1). TUG1 ассоциирован с поликомбным репрессивным комплексом 2 (polycomb repressive complex 2, PRC2) и приводит к транскрипционной репрессии генов-мишеней [72]. Необходимо отметить связь аномального уровня экспрессии TUG1 с повышенной пролиферативной активностью и пониженной апоптотической активностью [73]. W. Gu и соавт. [74] показали увеличение экспрессии TUG1 в лёгочных тканях пациентов с ХОБЛ. В качестве ведущего механизма действия TUG1 отмечают способность стимулировать экспрессию гена DUSP6 (dual specificity phosphatase 6) посредством снижения доступности miR-145-5p [56]. Показано, что TUG1 блокирует экспрессию αSMA (α-smooth muscle actin) и фибронектина-19 и тем самым может ингибировать пролиферацию лёгочных эпителиальных клеток в ответ на стимулы TGF-β1 [75] и стимулирует экспрессию гена PTEN [59].

lncRNA HOTAIR — антисмысловая РНК HOX-транскрипта (HOX transcript antisense RNA). Ген HOTAIR локализован в межгенной области генов HOXC11 и HOXC12 в кластере HOXC на хромосоме 12 (12q13.13) [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/100124700] (см. табл. 1), транскрибируется в антисмысловом направлении относительно фланкирующих его генов HOXC11 и HOXC12 [76]. Функционирует HOTAIR как транскрипционный корепрессор подавляющего экспрессию гена HOXD (homeobox D) [77]. Кроме того, в 3’-области гена HOTAIR имеется участок, связывающийся с комплексом LSD1 (lysine-specific demethylase 1) и REST (RE1 silencing transcription factor), а также его корепрессора CoREST (REST corepressor 1) [76]. Изменение уровня экспрессии HOTAIR в результате систематического воздействия сигаретного дыма приводит к увеличению маркёров эпителиально-мезенхимального перехода (кадгерина 2, виментина) и к развитию системного воспаления [60]. В лёгких пациентов с ХОБЛ и при апоптозе эндотелиальных клеток лёгких, индуцированном воздействием сигаретного дыма, фиксируется повышение экспрессии HOTAIR [61].

lncRNA SNHG5 (small nucleolarRNA host gene 5). Ген SNHG5 локализован на хромосоме 6q14.3, содержит 6 экзонов [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/387066] (см. табл. 1). В качестве ведущих функциональных характеристик lncRNA, относящихся к данной группе, выделяют повышение пролиферативной активности и контроль клеточного цикла, отмечена также аберрантная экспрессия SNHG5 при онкологических заболеваниях [78]. В исследовании [79] показано, что у пациентов с ХОБЛ наблюдается значимое снижение уровня экспрессии SNHG5. Этот ген демонстрирует активность в качестве эндогенного конкурента для miR-132 при ХОБЛ, целевой мишенью которой является транскрипт гена PTEN [79].

lncRNA FOXD3-AS1 — антисмысловой транскрипт белок-кодирующего гена FOXD3 (forkhead box D3 antisense 1). Ген lncRNA FOXD3-AS1 локализован в хромосоме 1p31.3 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/100996301] (см. табл. 1). Данная lncRNA является важнейшим регулятором сигнальных каскадов широкого спектра физиологических состояний [62]. FOXD3-AS1 может ускорять апоптоз эпителиальных клеток лёгочной ткани в условиях окислительного стресса, а также выступать в качестве эндогенного конкурента для miR-150, блокируя её цитопротекторную роль [63].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Молекулярный патогенез хронической обструктивной болезни лёгких включает механизмы нарушения регуляции стрессовых реакций, препятствующих клеточному старению, при которых ключевую роль играют сигнальные каскады PI3K/AKT/mTOR, NRF2/KEAP1 и сеть длинных некодирующих РНК (lncRNA). Развитие и прогрессирование хронической обструктивной болезни лёгких могут быть связаны как с активацией экспрессии lncRNAs, так и со снижением их содержания в клетке. Cвязанные с клеточным старением и окислительным стрессом некодирующие РНК в качестве потенциальных биомаркёров и мишеней для терапии могут стать основой для разработки новой стратегии диагностики и лечения данного заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Научное исследование проведено при поддержке Российского научного фонда (грант № 23-25-00019, https://rscf.ru/project/23-25-00019/).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. В.А. Маркелов — сбор и анализ данных по теме обзора, написание первичного варианта статьи, визуализация, исправление статьи, окончательное утверждение статьи, поданной к публикации; Г.Ф. Корытина — концепция и дизайн обзора, анализ данных по теме обзора, написание первичного варианта статьи, исправление статьи, финальное редактирование, окончательное утверждение статьи, поданной к публикации; Ю.Г. Азнабаева — сбор и анализ данных по теме обзора (клиническая часть, патогенез, механизмы патогенеза), исправление статьи, окончательное утверждение статьи, поданной к публикации; Ш.Р. Зулкарнеев — сбор и анализ данных по теме обзора (длинные некодирущие РНК, таблица), визуализация, исправление статьи, окончательное утверждение статьи, поданной к публикации; Л.З. Ахмадишина — анализ данных по теме обзора (молекуляно-генетические факторы риска ХОБЛ), исправление статьи, окончательное утверждение статьи, поданной к публикации; Н.Ш. Загидуллин — концепция исследования, дизайн обзора, координация работы участников, исправление статьи, финальное редактирование, окончательное утверждение статьи, поданной к публикации. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This work was supported by the Russian Science Foundation (grant 23-25-00019, https://rscf.ru/project/23-25-00019/).

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. V.А. Markelov — collection and analysis of data on the topic of the review, writing the primary version of the article, visualization, correction of the article, final approval of the article submitted for publication; G.F. Korytina — concept and design of the review, analysis of data on the topic of the review, writing the initial version of the article, correction of the article, editing the article, final approval of the article submitted for publication; Yu.G. Aznabaeva — collection and analysis of literary sources (clinical part, pathogenesis, mechanisms of pathogenesis), correction of the article, final approval of the article submitted for publication; Sh.R. Zulkarneev — collection and analysis of data on the review topic (long non-coding RNAs, table), visualization, correction of the article, final approval of the article submitted for publication; L.Z. Akhmadishina — collection and analysis of literary sources (molecular genetic risk factors for COPD), correction of the article, final approval of the article submitted for publication; N.Sh. Zagidullin — the concept of the study, design of the review, coordination, the correction of the article, editing the article, the final approval of the article submitted for publication. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

×

About the authors

Vitaliy A. Markelov

Institute of Biochemistry and Genetics — Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences; Bashkir State Medical University

Email: marckelow.vitalick2017@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0663-7219
SPIN-code: 6066-8277

PhD, Student

Russian Federation, Ufa; Ufa

Gulnaz F. Korytina

Institute of Biochemistry and Genetics — Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences; Bashkir State Medical University

Email: guly_kory@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1695-5173
SPIN-code: 1200-2906
Scopus Author ID: 6602701462
ResearcherId: A-1688-2014

Dr. Sci. (Biol.), Associate Professor

Russian Federation, Ufa; Ufa

Yulia G. Aznabaeva

Bashkir State Medical University

Email: 3251251@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1518-774X
SPIN-code: 7771-8991
Scopus Author ID: 56453438700

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Shamil R. Zulkarneev

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: zulkarneev.shamil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6522-8530
SPIN-code: 2155-1087
Scopus Author ID: 57346609300

Student

Russian Federation, Ufa

Leysan Z. Akhmadishina

Institute of Biochemistry and Genetics — Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences

Email: l.akhmadishina@gmail.org
ORCID iD: 0000-0003-0043-5090
SPIN-code: 7510-6812
Scopus Author ID: 13409244200
ResearcherId: A-2362-2014

Dr. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Ufa

Naufal Sh. Zagidullin

Bashkir State Medical University

Email: znaufal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2386-6707
SPIN-code: 5910-1156
Scopus Author ID: 6603435096
ResearcherId: O-8304-2016

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Ufa

References

  1. Chuchalin AG, Avdeev SN, Aisanov ZR, et al. Federal Guidelines on diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonology. 2022;32(3):356–392. (In Russ). doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392
  2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2022 report [Internet]. [cited 2023 Feb 15]. Available from: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/
  3. Maselli DJ, Bhatt SP, Anzueto A, et al. Clinical epidemiology of COPD: insights from 10 years of the COPD gene study. Chest. 2019;156(2):228–238. doi: 10.1016/j.chest.2019.04.135
  4. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Geneva: World Health Organization; 2021 [internet]. [cited 2023 Feb 15]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd)
  5. Ragland MF, Benway CJ, Lutz SM, et al. Genetic advances in chronic obstructive pulmonary disease. Insights from COPD gene. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(6):677–690. doi: 10.1164/rccm.201808-1455SO
  6. Barnes PJ, Baker J, Donnelly LE. Cellular senescence as a mechanism and target in chronic lung diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(5):556–564. doi: 10.1164/rccm.201810-1975TR
  7. Kan M, Shumyatcher M, Himes BE. Using omics approaches to understand pulmonary diseases. Respir Res. 2017;18(1):149. doi: 10.1186/s12931-017-0631-9
  8. Balashenko NA, Dromashko SE. Long non-coding RNAs and their functions. Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Biological series. 2017;4:110–119. (In Russ).
  9. Kopp F, Mendell JT. Functional classification and experimental dissection of long noncoding RNAs. Cell. 2018;172(3):393–407. doi: 10.1016/j.cell.2018.01.011
  10. Puvvula PK. lncRNAs regulatory networks in cellular senescence. Int J Mol Sci. 2019;20(11):2615. doi: 10.3390/ijms20112615
  11. Wu T, Du Y. lncRNAs: from basic research to medical application. Int J Biol Sci. 2017;13(3):295–307. doi: 10.7150/ijbs.16968
  12. Qu X, Dang X, Wang W, et al. Long noncoding RNAs and mRNA regulation in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Mediators Inflamm. 2018;2018:7501851. doi: 10.1155/2018/7501851
  13. Poulet C, Njock MS, Moermans C, et al. Exosomal long non-coding RNAs in lung diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3580. doi: 10.3390/ijms21103580
  14. Domej W, Oettl K, Renner W. Oxidative stress and free radicals in COPD-implications and relevance for treatment. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:1207–1224. doi: 10.2147/COPD.S51226
  15. Choudhury G, MacNee W. Role of inflammation and oxidative stress in the pathology of ageing in COPD: potential therapeutic interventions. COPD. 2017;14(1):122–135. doi: 10.1080/15412555.2016.1214948
  16. Barnes PJ. Senescence in COPD and its comorbidities. Annu Rev Physiol. 2017;79:517–539. doi: 10.1146/annurev-physiol-022516-034314
  17. Hughes MJ, McGettrick HM, Sapey E. Shared mechanisms of multimorbidity in COPD, atherosclerosis and type-2 diabetes: the neutrophil as a potential inflammatory target. Eur Respir Rev. 2020;29(155):190102. doi: 10.1183/16000617.0102-2019
  18. Araya J, Kuwano K. Cellular senescence-an aging hallmark in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis. Respir Investig. 2022;60(1):33–44. doi: 10.1016/j.resinv.2021.09.003
  19. Brandsma CA, de Vries M, Costa R, et al. Lung ageing and COPD: is there a role for ageing in abnormal tissue repair? Eur Respir Rev. 2017;26(146):170073. doi: 10.1183/16000617.0073-2017
  20. Alder JK, Barkauskas CE, Limjunyawong N, et al. Telomere dysfunction causes alveolar stem cell failure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(16):5099–5104. doi: 10.1073/pnas.1504780112
  21. Woldhuis RR, Heijink IH, van den Berge M, et al. COPD-derived fibroblasts secrete higher levels of senescence-associated secretory phenotype proteins. Thorax. 2021;76(5):508–511. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215114
  22. Birch J, Barnes PJ, Passos JF. Mitochondria, telomeres and cell senescence: Implications for lung ageing and disease. Pharmacol Ther. 2018;183:34–49. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.10.005
  23. Birch J, Anderson RK, Correia-Melo C, et al. DNA damage response at telomeres contributes to lung aging and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;309(10):L1124–L1137. doi: 10.1152/ajplung.00293.2015
  24. Stanley SE, Chen JJ, Podlevsky JD, et al. Telomerase mutations in smokers with severe emphysema. J Clin Invest. 2015;125(2):563–570. doi: 10.1172/JCI78554
  25. Chen R, Zhang K, Chen H, et al. Telomerase deficiency causes alveolar stem cell senescence-associated low-grade inflammation in lungs. J Biol Chem. 2015;290(52):30813–30829. doi: 10.1074/jbc.M115.681619
  26. Müller L, Di Benedetto S, Pawelec G. The immune system and its dysregulation with aging. Subcell Biochem. 2019;91:21–43. doi: 10.1007/978-981-13-3681-2_2
  27. Ersahin T, Tuncbag N, Cetin-Atalay R. The PI3K/AKT/mTOR interactive pathway. Mol Biosyst. 2015;11(7):1946–1954. doi: 10.1039/c5mb00101c
  28. Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013;493(7432):338–345. doi: 10.1038/nature11861
  29. Carosi JM, Fourrier C, Bensalem J, Sargeant TJ. The mTOR-lysosome axis at the centre of ageing. FEBS Open Bio. 2022;12(4):739–757. doi: 10.1002/2211-5463.13347
  30. Herranz N, Gallage S, Mellone M, et al. mTOR regulates MAPKAPK2 translation to control the senescence-associated secretory phenotype. Nat Cell Biol. 2015;17(9):1205–1217. Corrected and republished from: Nat Cell Biol. 2015;17(10):1370. doi: 10.1038/ncb3225
  31. To Y, Ito K, Kizawa Y, et al. Targeting phosphoinositide-3-kinase-delta with theophylline reverses corticosteroid insensitivity in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):897–904. doi: 10.1164/rccm.200906-0937OC
  32. Mitani A, Ito K, Vuppusetty C, et al. Restoration of corticosteroid sensitivity in chronic obstructive pulmonary disease by inhibition of mammalian target of rapamycin. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(2):143–153. doi: 10.1164/rccm.201503-0593OC
  33. Worby CA, Dixon JE. PTEN. Annu Rev Biochem. 2014;83:641–669. doi: 10.1146/annurev-biochem-082411-113907
  34. Wang CH, Wu SB, Wu YT, et al. Oxidative stress response elicited by mitochondrial dysfunction: implication in the pathophysiology of aging. Exp Biol Med (Maywood). 2013;238(5):450–460. doi: 10.1177/1535370213493069
  35. Djebali S, Davis CA, Merkel A, et al. Landscape of transcription in human cells. Nature. 2012;489(7414):101–108. doi: 10.1038/nature11233
  36. Mattick JS, Amaral PP, Carninci P, et al. Long non-coding RNAs: definitions, functions, challenges and recommendations. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(6):430–447. doi: 10.1038/s41580-022-00566-8
  37. Dahariya S, Paddibhatla I, Kumar S, et al. Long non-coding RNA: classification, biogenesis and functions in blood cells. Mol Immunol. 2019;112:82–92. doi: 10.1016/j.molimm.2019.04.011
  38. Nojima T, Proudfoot NJ. Mechanisms of lncRNA biogenesis as revealed by nascent transcriptomics. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022;23(6):389–406. doi: 10.1038/s41580-021-00447-6
  39. Derrien T, Johnson R, Bussotti G, et al. The GENCODE v7 catalog of human long noncoding RNAs: analysis of their gene structure, evolution, and expression. Genome Res. 2012;22(9):1775–1789. doi: 10.1101/gr.132159.111
  40. Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. History, discovery, and classification of lncRNAs. Adv Exp Med Biol. 2017;1008:1–46. doi: 10.1007/978-981-10-5203-3_1
  41. Bridges MC, Daulagala AC, Kourtidis A. LNCcation: lncRNA localization and function. J Cell Biol. 2021;220(2):e202009045. doi: 10.1083/jcb.202009045
  42. Statello L, Guo CJ, Chen LL, Huarte M. Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):96–118. doi: 10.1038/s41580-020-00315-9
  43. Deforges J, Reis RS, Jacquet P, et al. Control of cognate sense mRNA translation by cis-natural antisense RNAs. Plant Physiol. 2019;180(1):305–322. doi: 10.1104/pp.19.00043
  44. Pisignano G, Ladomery M. Epigenetic regulation of alternative splicing: how lncRNAs tailor the message. Noncoding RNA. 2021;7(1):21. doi: 10.3390/ncrna7010021
  45. Li C, Ni YQ, Xu H, et al. Roles and mechanisms of exosomal non-coding RNAs in human health and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):383. doi: 10.1038/s41392-021-00779-x
  46. Lei Y, Guo W, Chen B, et al. Tumor-released lncRNA H19 promotes gefitinib resistance via packaging into exosomes in non-small cell lung cancer. Oncol Rep. 2018;40(6):3438–3446. doi: 10.3892/or.2018.6762
  47. Zhang R, Xia Y, Wang Z, et al. Serum long non coding RNA MALAT-1 protected by exosomes is up-regulated and promotes cell proliferation and migration in non-small cell lung cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(2):406–414. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.06.055
  48. Zhang C, Xu L, Deng G, et al. Exosomal HOTAIR promotes proliferation, migration and invasion of lung cancer by sponging miR-203. Sci China Life Sci. 2020;63(8):1265–1268. doi: 10.1007/s11427-019-1579-x
  49. Loganathan T, Doss C GP. Non-coding RNAs in human health and disease: potential function as biomarkers and therapeutic targets. Funct Integr Genomics. 2023;23(1):33. doi: 10.1007/s10142-022-00947-4
  50. Devadoss D, Long C, Langley RJ, et al. Long noncoding transcriptome in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019;61(6):678–688. doi: 10.1165/rcmb.2019-0184TR
  51. Wang X, Shen C, Zhu J, et al. Long noncoding RNAs in the regulation of oxidative stress. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:1318795. doi: 10.1155/2019/1318795
  52. Zeng R, Zhang R, Song X, et al. The long non-coding RNA MALAT1 activates Nrf2 signaling to protect human umbilical vein endothelial cells from hydrogen peroxide. Biochem Biophys Res Commun. 2018;495(4):2532–2538. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.12.105
  53. Tano K, Onoguchi-Mizutani R, Yeasmin F, et al. Identification of minimal p53 promoter region regulated by MALAT1 in human lung adenocarcinoma cells. Front Genet. 2018;8:208. doi: 10.3389/fgene.2017.00208
  54. Zhang X, He X, Liu Y, et al. MiR-101-3p inhibits the growth and metastasis of non-small cell lung cancer through blocking PI3K/AKT signal pathway by targeting MALAT-1. Biomed Pharmacother. 2017;93:1065–1073. doi: 10.1016/j.biopha.2017.07.005
  55. Zhao S, Lin C, Yang T, et al. Expression of long non-coding RNA LUCAT1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and its potential functions in regulating cigarette smoke extract-induced 16HBE cell proliferation and apoptosis. J Clin Lab Anal. 2021;35(7):e23823. doi: 10.1002/jcla.23823
  56. Ayesh S, Matouk I, Schneider T, et al. Possible physiological role of H19 RNA. Mol Carcinog. 2002;35(2):63–74. doi: 10.1002/mc.10075
  57. Xu JL, Hua T, Ding J, et al. FOXF2 aggravates the progression of non-small cell lung cancer through targeting lncRNA H19 to downregulate PTEN. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(24):10796–10802. doi: 10.26355/eurrev_201912_19782
  58. Che J. Molecular mechanisms of the intracranial aneurysms and their association with the long noncoding ribonucleic acid ANRIL — a review of literature. Neurol India. 2017;65(4):718–728. doi: 10.4103/neuroindia.NI_1074_15
  59. Guo S, Zhang L, Zhang Y, et al. Long non-coding RNA TUG1 enhances chemosensitivity in non-small cell lung cancer by impairing microRNA-221-dependent PTEN inhibition. Aging (Albany NY). 2019;11(18):7553–7569. doi: 10.18632/aging.102271
  60. Xia H, Xue J, Xu H, et al. Andrographolide antagonizes the cigarette smoke-induced epithelial-mesenchymal transition and pulmonary dysfunction through anti-inflammatory inhibiting HOTAIR. Toxicology. 2019;422:84–94. doi: 10.1016/j.tox.2019.05.009
  61. Dai Z, Liu X, Zeng H, Chen Y. Long noncoding RNA HOTAIR facilitates pulmonary vascular endothelial cell apoptosis via DNMT1 mediated hypermethylation of Bcl-2 promoter in COPD. Respir Res. 2022;23(1):356. doi: 10.1186/s12931-022-02234-z
  62. Yao Q, Zhang X, Chen D. Emerging roles and mechanisms of lncRNA FOXD3-AS1 in human diseases. Front Oncol. 2022;12:848296. doi: 10.3389/fonc.2022.848296
  63. Zhang D, Lee H, Haspel JA, Jin Y. Long noncoding RNA FOXD3-AS1 regulates oxidative stress-induced apoptosis via sponging microRNA-150. FASEB J. 2017;31(10):4472–4481. doi: 10.1096/fj.201700091R
  64. Ghafouri-Fard S, Esmaeili M, Taheri M. H19 lncRNA: roles in tumorigenesis. Biomed Pharmacother. 2020;123:109774. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109774
  65. Zhang E, Li W, Yin D, et al. c-Myc-regulated long non-coding RNA H19 indicates a poor prognosis and affects cell proliferation in non-small-cell lung cancer. Tumour Biol. 2016;37(3):4007–4015. Corrected and republished from: Tumour Biol. 2016;37(4):5653. doi: 10.1007/s13277-015-4185-5
  66. Cai B, Ma W, Bi C, et al. Long noncoding RNA H19 mediates melatonin inhibition of premature senescence of c-kit(+) cardiac progenitor cells by promoting miR-675. J Pineal Res. 2016;61(1):82–95. doi: 10.1111/jpi.12331
  67. Borensztein M, Monnier P, Court F, et al. Myod and H19-Igf2 locus interactions are required for diaphragm formation in the mouse. Development. 2013;140(6):1231–1239. doi: 10.1242/dev.084665
  68. Shahdoust M, Hajizadeh E, Mozdarani H, Chehrei A. Finding genes discriminating smokers from non-smokers by applying a growing self-organizing clustering method to large airway epithelium cell microarray data. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(1):111–116. doi: 10.7314/apjcp.2013.14.1.111
  69. Kong Y, Hsieh CH, Alonso LC. ANRIL: A lncRNA at the CDKN2A/B locus with roles in cancer and metabolic disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:405. doi: 10.3389/fendo.2018.00405
  70. Cunnington MS, Santibanez Koref M, Mayosi BM, et al. Chromosome 9p21 SNPs associated with multiple disease phenotypes correlate with ANRIL expression. PLoS Genet. 2010;6(4):e1000899. doi: 10.1371/journal.pgen.1000899
  71. Ge J, Geng S, Jiang H. Long noncoding RNAs antisense noncoding RNA in the INK4 locus (ANRIL) correlates with lower acute exacerbation risk, decreased inflammatory cytokines, and mild GOLD stage in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Lab Anal. 2019;33(2):e22678. doi: 10.1002/jcla.22678
  72. Khalil AM, Guttman M, Huarte M, et al. Many human large intergenic noncoding RNAs associate with chromatin-modifying complexes and affect gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(28):11667–11672. doi: 10.1073/pnas.0904715106
  73. Li T, Liu Y, Xiao H, Xu G. Long non-coding RNA TUG1 promotes cell proliferation and metastasis in human breast cancer. Breast Cancer. 2017;24(4):535–543. doi: 10.1007/s12282-016-0736-x
  74. Gu W, Yuan Y, Wang L, et al. Long non-coding RNA TUG1 promotes airway remodelling by suppressing the miR-145-5p/DUSP6 axis in cigarette smoke-induced COPD. J Cell Mol Med. 2019;23(11):7200–7209. doi: 10.1111/jcmm.14389
  75. Tang W, Shen Z, Guo J, Sun S. Screening of long non-coding RNA and TUG1 inhibits proliferation with TGF-β induction in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2951–2964. doi: 10.2147/COPD.S109570
  76. Wu L, Murat P, Matak-Vinkovic D, et al. Binding interactions between long noncoding RNA HOTAIR and PRC2 proteins. Biochemistry. 2013;52(52):9519–9527. doi: 10.1021/bi401085h
  77. Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, et al. Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs. Cell. 2007;129(7):1311–1323. doi: 10.1016/j.cell.2007.05.022
  78. Zimta AA, Tigu AB, Braicu C, et al. An emerging class of long non-coding RNA With oncogenic role arises from the snoRNA host genes. Front Oncol. 2020;10:389. doi: 10.3389/fonc.2020.00389
  79. Shen Q, Zheng J, Wang X, et al. lncRNA SNHG5 regulates cell apoptosis and inflammation by miR-132/PTEN axis in COPD. Biomed Pharmacother. 2020;126:110016. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110016

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Functions of long non-coding RNAs: А — lncRNAs regulate the activity of the mRNA and microRNA by binding the microRNAs, which inhibit the corresponding mRNAs [36, 41, 42]; B — lncRNAs interact directly with the mRNA and prevent the assembly of the ribosomal complex in translation [36, 41, 42]; C — lncRNAs localize in nuclear speckles and paraspeckles (phase of the separated nuclear bodies) containing mRNA splicing factors and regulate of pre-mRNA processing [43, 44]; D — lncRNAs can interact with regulatory DNA sites and recruit DNA methylases and DNA demethylases to activate or suppress their transcription [42]; E — lncRNAs affect alternative splising of mRNAs [43, 44]; F — lncRNAs take part in post-translation modification of proteins by changing their functional activity, lncRNAs can form a structural frame for protein molecules [43, 44]; G — same lncRNAs migrate from nucleus to mitochondria to maintain structure and mediate oxidative phosphorylation and mitochondrial DNA replication, regulate lipolysis and mitochondrial function [43, 44]; H — lncRNAs interact with various intercellular adhesion components and stabilize endothelial adhesive junctions [36, 40, 41]; I — lncRNAs can be actively secreted by the cell in exosomes and regulate function of other cells [45].

Download (1016KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Long non-coding RNAs (lncRNA) (detailed information is given in the table) and mechanisms of their involvement in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (ХОБЛ). PI3K/AKT — phosphoinositide-3-kinase (PI3K) and AKT serine/threonine kinase 1 signaling pathway; mTOR — mechanistic target of rapamycin kinase; NRF2/KEAP1 — redox-sensitive system nuclear factor erythroid 2-related factor 2/Kelch like ECH associated protein 1 signaling pathway; NF-κB — nuclear factor kappa B; CDKN2B-CDKN2A — cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B; αSMA — alpha smooth muscle actin; CARD8 — caspase recruitment domain family member 8; CDH2 — cadherin 2; VIM — vimentin. Black arrows — positive feed-forward/activation, red arrows — negative feed-forward/inhibition.

Download (1MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies