Autogenous hematopoietic stem cell transplantation in severe progressive forms of multiple sclerosis: impact on disease activity and quality of life according to the "Italian study"

Full Text

Рассеянный склероз (РС) - самая частая причина неврологической инвалидизации у молодых лиц. В патогенезе РС признают значительную роль аутореактивных клонов Т-лимфоцитов, проникающих в ЦНС и запускающих каскад типичных реакций, направленных на повреждение белого вещества мозга. Разделяют три типа течения рассеянного склероза. Ремиттирующий тип - характеризуется эпизодическими обострениями, между которыми функция ЦНС восстанавливается, но не всегда полностью. Первично-прогрессирующее течение РС характерно устойчивым снижением функции от начала заболевания, причем без обострений. Вторично-прогредиентный тип течения РС начинается по типу ремиттирующего, а затем переходит в прогредиентный.

Приблизительно 250 пациентов с РС подверглись лечению методом аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в рамках I и II фазы мультицентровых испытаний. В них участвуют более 10 европейских и североамериканских центров [6-8]. Напомним, что метод состоит из нескольких этапов (рис. 1): мобилизация ГСК цитокинами в периферический кровоток, выделение ГСК (лейкоферез), «уничтожение» или ингибирование иммунной системы (полная или частичная миелоабляция, немиелоаблятивное ингибирование функции клеток иммунной системы), аутотрансплантация ГСК (восстановление гемопоэза) [1]. Все данные, о которых предварительно сообщали [2, 3], были получены в рамках I и II фаз клинических испытаний, оценивали выполнимость и токсичность (безопасность) процедуры, а не ее эффективность. Выборка пациентов и ряды критериев преемственности были гетерогенны, а протоколы мобилизации клеток не были стандартизированы. По результатам I-II фаз испытаний было опубликовано около 20 работ и несколько обзоров [1, 6-8]. Руководствуясь результатами и некоторыми недостатками предыдущих работ, группа иследователей из Италии под руководством Riccardo Saccardi в рамках второй фазы отобрала 19 пациентов для оценки эффекта лечения.

Рис. 1. Схема аутотрансплантации ГСК при РС. Из Lancet Neurol 2005; 4: 54, с изменениями.

Рис. 2. Схема проведения курса трансплантационного лечения и зависимость клинического состояния по EDSS от времени. Из Blood 2005; 105; 6: 2601-7.

Итак, было отобрано 19 пациентов с прогредиентным течением РС, с высокими показателями активности болезни по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и клиническими проявлениями, сохраняющимися даже несмотря на обычное лечение. В качестве клеточного материала использовали мобилизованную нефракционированную периферическую кровь, полученную методом лейкофереза. После инфузии клеток пациентам не проводилось никакого лечения на протяжении 36 месяцев. У всех пациентов наблюдалась стабилизация состояния или его улучшение, у 3-х впоследствии произошло ухудшение, один пациент выбыл из иследования. По данным МРТ не наблюдалось никакого прогрессирования болезни. Связанное со здоровьем качество жизни было оценено по анкетному опросу MSQOL-54 и показало статистически значимое улучшение.

ГСК были мобилизованы комбинацией циклофосфамида с Г-КСФ (G-CSF, Filgrastim). Целевое количество CD34 + клеток для трансплантации и оптимального энграфтинга 3-8 млн/кг. Необработанную кровь, обогащённаю ГСК, замораживали по существующим стандартам [4] с целью использования в дальнейшем и как резерва. Иммуноаблятивная терапия была выполнена в течение 30-40 дней после мобилизации и включала терапию комбинацей химиопрепаратов и антитимоцитарным глобулином (так называемая BEAM + rbATG схема). Далее клетки размораживали и трансфузировали. Гематологическое и иммунологическое восстановление и engraftment оценивали по количеству полиморфноядерных клеток и тромбоцитов. Подклассы лимфоцитов были оценены после мобилизации, через 1, 2, 3, 6 месяца, 1 и 2 года после трансплантации стандартными методами. В экспериментальную группу были включены 19 пациентов 18-55 лет (среднний возраст - 36) с клинически и лабораторно подтвержденными вторично-прогредиентной (n=15), ремиттирующей (n=4) формами течения, наличием прогрессирования заболевания на фоне лечения, присутствием одного очага РС по данным МРТ, отсутствием изменений со стороны высшей нервной деятельности по данным нейропсихологических тестов и отсутствием сопутствующих заболеваний. В 9-ти случаях вторично-прогредиентного течения, были отмечены обострения в 5 случаях; у 3 из 4 пациентов с ремиттирующим течением обострения не завершались улучшением, а сопровождались последующим быстрым нарастанием недееспособности. Средний возраст пациентов в начале болезни был 24 года (15-46), средняя продолжительность болезни - 12 (4-19) лет. Средняя продолжительность прогредиентного течения болезни - 5 (1-11) лет. Двенадцать пациентов предварительно были пролечены интерферонами -1a или 1b, и 7 - только имураном и/или стероидами, все без клинического ответа. В качестве основного критерия эффективности лечения использовали тест EDSS - тест степени инвалидизации. При отборе пациентов медиана EDSS составила 6,5 (5,0-6,5).

Энграфтинг трансплантата и реконструкцию иммунной системы наблюдали через 8 дней по полиморфноядерным клеткам и через 10 дней по количеству тромбоцитов. У ряда пациентов наблюдались обычные для состояния постмиелосупрессивной нейтропении осложнения (лихорадка и инфекции). Наблюдалось быстрое восстановление количества B—клеток и натуральных киллеров, однако Т-клеточная лимфопения (CD4+/CD8+) персистировала ещё в течение 2-х лет. В течение 3 месяцев от начала наблюдения (до мобилизации) состояние 11 пациентов по EDSS ухудшалось, один пациент достиг счета 8 по EDSS, будучи зарегистрированным на 6,5. Состояние 18-ти пациентов клинически стабилизировалось или улучшилось. Из них 11 случаев улучшений были как минимум на 0,5 пункта по EDSS (по сравнению с начальными показателями). Состояние других 5-ти пациентов оставалось стабильным, а у 3-х болезнь прогрессировала после начального улучшения. 2 пациента показали улучшение на 0,5 единиц в течение 36 и 48 месяцев, а затем их состояние ухудшилось и вернулось к начальным показателям EDSS (6,5). Другой пациент после улучшения в течение 9 месяцев ухудшил свои показатели до начальных значений EDSS (6,5) и через 30 месяцев достиг счета 7,0. После трансплантации все пациенты получали только симптоматическую терапию, в то же время никто не получал никакой иммуномодулирующей или иммунодепрессивной терапии или другие лекарства, которые могли повлиять на клиническое течение болезни или результаты МРТ. У одного пациента наблюдали рецидив спустя 4,5 года после пересадки. Он связан с появлением нового очага повреждения, видимого при усилении МРТ контрастом. Рецидив регрессировал спонтанно в течение 3-х недель без какого-либо ухудшения EDSS. По данным МРТ, у всех пациентов исчезали очаги повреждения в течение 3-х месяцев после трансплантации. В точке наблюдения 36 месяцев после трансплантации все пациенты имели отрицательный результат МРТ.

Исследователи заключают, что подтвержденная выживаемость без прогрессии заболевания составила 95% за 6 лет после трансплантации. Это исследование выгодно отличается от предшествующих тем, что здесь была поставлена цель показать не только безопасность метода, но и косвенно оценить его долговременный клинический эффект. Все пациенты были тщательно подобраны по соответствующим критериям, имели тяжелую форму заболевания (либо с прогредиентным течением, либо с резистентностью к лечению существующими препаратами). Однако, существенным недостатком «итальянского исследования» является отсутствие группы контроля. Авторы подтвердили предположение о том, что высокий шанс на положительный ответ к терапии имеют молодые пациенты с низкой степенью нарушения функций, но с быстрым прогрессом заболевания, связанным с системным воспалением и иммунными нарушениями, но не нейродегенерацией. Это предположение было высказано другими группами ученых в предыдущих исследованиях. Низким откликом к терапии, видимо, будут обладать пациенты с первично-прогредиентным течением заболевания и высоким стартовым EDSS индексом. По результатам предыдущих исследований было выявлено также, что метод имеет 1-1,5% летальность. Однако в данном исследовании летальных исходов, связанных с процедурой, зарегистрировано не было, что можно объяснить тщательным отбором пациентов к терапии и малым общим числом наблюдений (n=19). И хотя результаты I-II фаз испытаний подтверждают безопасность и клиническую выгоду применения метода, тяжёлая иммунодепрессия, связанная с процедурой, не компенсируется полностью, и реконструкция иммунной системы происходит очень медленно и не на 100%. Полученные результаты коррелируют с данными отечественных ученых (НМХЦ МЗРФ и НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН), доложенных на конференции в 2004 году [9]. Возможности метода позволяют отсрочить инвалидизацию даже при самых тяжелых вариантах течения РС, а именно - при прогредиентных формах, надёжно предупредить прогресс заболевания и стабилизировать его течение. В целом, клиническая эффективность метода, оцененная по шкале EDSS, составляет 80% [1]. Остаётся ряд нерешенных задач, связанных с миелоабляцией (оптимизация схемы предтрансплантационного кондиционирования пациента и снижение токсичности терапии), модификацией трансплантата (сортинг CD34+ клеток или нефракционированная кровь, метод Т-клеточной деплеции), отбором пациентов и рандомизацией исследований. На сегодняшний день без завершения III фазы клинических испытаний метод не может быть применён как самостоятельный для лечения РС, а служит дополнительным при резистентности к стандартной терапии. С нетерпением ожидаем окончания II и результаты III (заключительной) фаз испытаний.

About the authors

D. S. Stankov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Scheme of HSC autotransplantation in MS. From Lancet Neurol 2005; 4:54, with changes.

Download (36KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Scheme of the course of transplantation treatment and the dependence of the clinical state according to EDSS on time. From Blood 2005; 105; 6:2601-7.

Download (35KB)

Indexing metadata