Effectiveness of cell and gene therapy in treatment of obliterating diseases of the arteries in the lower extremities: a review

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The lack of significant progress in improving the results of treatment for patients with chronic lower limb ischemia (CLLI) determines a necessity to search new approaches to solve this problem. One of the promising methods for treatment of patients with CLLI is therapeutic angiogenesis. Gene and cell therapy clinical trials for this pathology have been carried out in the world for more than 20 years and showed conflicting results. It is extremely difficult to produce a drug based on cellular material, therefore the development of gene-based therapies is more promising. In most of the analyzed studies, patients with critical limb ischemia, i.e with initially with a high risk for major amputation, were included. Since the process of neoangiogenesis takes several months, it seems more logical to use that option for treatment in the earlier stages of the disease.

VEGF-165 is the most studied angiogenic agent. Only VEGF-165 is registered as a drug for treatment of patients with CLLI. There are publications on the effectiveness of treatment with a plasmid VEGF-165-gene therapy in patients with stages II and III of CLLI according to the Fontaine–A.V. Pokrovsky classification in a five-year follow-up study.

Full Text

Restricted Access

About the authors

H. N. Ha

The 108 Military Central Hospital

Author for correspondence.
Email: Cheryurval@yandex.ru
Viet Nam, Hanoi

Yu. V. Chervyakov

Yaroslavl State Medical University

Email: Cheryurval@yandex.ru
Russian Federation, Yaroslavl

A. V. Gavrilenko

B.V. Petrovsky National Research Centre of Surgery; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: Cheryurval@yandex.ru
Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Nehler M.R., Duval S., Diao L. et al. Epidemiology of peripheral arterial disease and critical limb ischemia in an insured national population. J. Vasc. Surg. 2014; 60(3): 686–95.
  2. Кошкин В.М., Сергеева Н.А., Кузнецов М.Р. Консервативная терапия больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Современные представления. Медицинский совет 2015; 8: 6–9. [Koshkin V.M., Sergeyeva N.A., Kuznetsov M.R. Conservative therapy of patients with chronic obliterating diseases of the lower limb arteries. Modern idea. Meditsinskiy sovet 2015; 8: 6–9].
  3. Roth G.A., Johnson С., Abajobir А. et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J.Am. Coll. Cardiol. 2017; 70(1): 1–25.
  4. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Москва. 2019; 89. [National recommendations for the diagnosis and treatment of diseases of the arteries of the lower extremities. Moscow. 2019; 89].
  5. Червяков Ю.В., Власенко О.Н., Ха Х.Н. Пятилетние результаты консервативной терапии больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии. Пермский медицинский журнал 2017; 34(5): 20–7. [Chervyakov Yu.V., Vlasenko O.N., Kha Kh.N. Five-year results of conservative treatment of patients with atherosclerosis of the lower extremity arteries at the stage of critical ischemia. Perm. Med. J. 2017; 34(5): 20–7].
  6. Гавриленко А.В., Аль-Юсеф Н.Н., Рзаева М.Г. Многофакторная система прогнозирования хирургического лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2018; 11(3): 30–4. [Gavrilenko A.V., Al-Yusef N.N., Rzayeva M.G. Multivariate system for predicting surgical treatment of patients with chronic lower limb ischemia. Rus. J. Cardiol. Cardiovasc. Surg. 2018; 11(3): 30–4].
  7. Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы. Кардиологический вестник 2007; 2(2): 5–15. [Parfenova E.V., Tkachuk V.A. Therapeutic angiogenesis: achievements, problems, prospects. Kardiologicheskiy vestnik 2007; 2(2): 5–15].
  8. Еремеева М.В., Голухова Е.З., Бокерия Л.А., Киселев С.Л. Cтимуляция неоангиогенеза при ишемии миокарда. Первый этап доклинических испытаний плазмидной ДНК VEGF. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, сердечно-сосудистые заболевания 2001; 2(3): 136. [Eremeyeva M.V., Golukhova E.Z., Bokeriya L.A., Kiselev S.L. Stimulation of neoangiogenesis in myocardial ischemia. The first stage of preclinical testing of VEGF plasmid DNA. Byulleten NTsSSKh im. A.N. Bakuleva RAMN, serdechno-sosudistyye zabolevaniya 2001; 2(3): 136].
  9. Шевченко Ю.Л., Матвеев С.А. Клеточные технологии в сердечно-сосудистой хирургии. Москва: Мед., 2005. [Shevchenko Yu.L., Matveyev S.A. Cellular technologies in cardiovascular surgery. Moscow: Med., 2005].
  10. Смолянинов А.Б., Жарова Е.В., Козлова К.Л., Кириллова Д.А. Основы клеточной и генной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Москва: Мед., 2005; 192. [Smolyaninov A.B., Zharova E.V., Kozlova K.L., Kirillova D.A. Basics of cell and gene therapy for cardiovascular diseases. Moscow: Med., 2005; 192].
  11. Сергеев В.С. Основы клеточной и генной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2006; 4(6): 66–8. [Sergeyev V.S. Basics of cellular and gene therapy for cardiovascular diseases. Cell transplantation and tissue engineering 2006; 4(6): 66–8].
  12. Zhao L., Johnson Т., Liu D. Therapeutic angiogenesis of adipose derived stem cells for ischemic diseases. Stem. Cell Res. Ther. 2017; 8(1): 1–9.
  13. Grada A., Falanga V. Novel stem cell therapies for applications to wound healing and tissue repair. Surg. Technol. Int. 2016; 29: 29–37.
  14. Higashi Y., Kimura М., Hara К. Autologous bone-marrow mononuclear cell implantation improves endothelium-dependent vasodilatation in patients with limb ischemia. Circulation 2004; 109(10): 1215–8.
  15. Walter D.H., Krankenberg H., Balzer J.O. et al. Intraarterial administration of bone marrow mononuclear cells in patients with critical limb ischemia: a randomized-start, placebo-controlled pilot trial (PROVASA). Circ. Cardiovasc. Interv. 2011; 4(1): 26–37.
  16. Teraa M., Sprengers R.W., Schutgens R.E. et al. Effect of repetitive intra-arterial infusion of bone marrow mononuclear cells in patients with no-option limb ischemia: the randomized, double-blind, placebo-controlled Rejuvenating Endothelial Progenitor Cells via Transcutaneous Intra-arterial Supplementation (JUVENTAS) trial. Circulation 2015; 131(10): 851–60.
  17. Lindeman J.H.N., Zwaginga J., Kallenberg L.G. et al. No clinical benefit of intramuscular delivery of bone marrow-derived mononuclear cells in nonreconstructable peripheral arterial disease: results of a phase-iii randomized-controlled trial. Ann. Surg. 2018; 268(5): 1–6.
  18. Peeters W.S.M., Teraa М., Borst G.J. et al. Bone marrow derived cell therapy in critical limb ischemia: a meta-analysis of randomized placebo controlled trials. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2015; 50(6): 775–83.
  19. Xie B., Luo Н., Zhang Y. et al. Autologous stem cell therapy in critical limb ischemia: A meta-analysis of randomized controlled trials. Stem. Cells International 2018; ID 7528464. doi: 10.1155/2018/7528464
  20. Wahid S.F., Ismail N.A., Jamaludin W.F. Autologous cells derived from different sources and administered using different regimens for 'no-option' critical lower limb ischaemia patients. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 2018: 10747.
  21. Gao W., Chen D., Liu G., Ran X. Autologous stem cell therapy for peripheral arterial disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stem. Cell Research & Therapy 2019; 10(140): 1–14.
  22. Gupta R., Tongers J., Losordo D.W. Human studies of angiogenic gene therapy. Circ. Res. 2009; 105(8): 724–36.
  23. Макаревич П.И., Шевелев А.Я., Рыбалкин И.Н. и др. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангиогенных факторов роста — VEGF, HGF и ангиопоэтина-1. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2010; 5(1): 47–52. [Makarevich P.I., Shevelev A.Ya., Rybalkin I.N. et al. New plasmid constructs designed for therapeutic angiogenesis and carrying genes for angiogenic growth factors-VEGF, HGF, and angiopoietin-1. Cell transplantation and tissue engineering 2010; 5(1): 47–52].
  24. Shyu K.G., Chang Н., Wang B.W., Kuan Р. Intramuscular vascular endothelial growth factor gene therapy in patients with chronic critical leg ischemia. Am.J. Med. 2003; 114(2): 85–92.
  25. Birk D.M., Barbato J., Mureebe L., Chaer R.A. Current insights on the biology and clinical aspects of VEGF regulation. Vasc. Endovascular Surg. 2008; 42(6): 517–30.
  26. Grochot-Przeczek A., Dulak J., Jozkowicz A. Therapeutic angiogenesis for revascularization in peripheral artery disease. Gene 2013; 525(2): 220–8.
  27. Pan T., Wei Z., Fang Y. et al. Therapeutic efficacy of CD34(+) cell-involved mononuclear cell therapy for no-option critical limb ischemia: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Vasc. Med. 2018; 23(3): 219–31.
  28. Nikol S., Baumgartner I., Belle E. et al. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia. Mol. Ther. 2008; 16 (5): 972–8.
  29. Belch J., Hiatt W.R., Baumgartner I. et al. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia. Lancet 2011; 377(9781): 1929–37.
  30. Miao Yu.L., Wu W., Li B.W. et al. Clinical effectiveness of gene therapy on critical limb ischemia: a meta-analysis of 5 randomized controlled clinical trials. Vasc. Endovasc. Surg. 2014; 48(5–6): 372–7.
  31. Kusumanto Y.H., Weel V., Mulder N.H. et al. Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial. Hum. Gene Ther. 2006; 17(6): 683–91.
  32. Талицкий К.А., Булкина О.С., Арефьева Т.И. и др. Эффективность терапевтического ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2011; 6(3): 89–98. [Talitskiy K.A., Bulkina O.S., Arefyeva T.I. et al. Effectiveness of therapeutic angiogenesis in patients with chronic lower limb ischemia. Cell transplantation and tissue engineering 2011; 6(3): 89–98].
  33. Мжванадзе Н.Д., Бозо И.Я., Калинин Р.В. и др. Реалии и перспективы применения генной терапии в сердечно-сосудистой хирургии. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2012; 7(2): 58–62. [Mzhvanadze N.D., Bozo I.Ya., Kalinin R.V. et al. Realities and prospects of gene therapy application in cardiovascular surgery. Cell transplantation and tissue engineering 2012; 7(2): 58–62].
  34. Gorenoi V., Brehm M.U., Koch A., Hagen A. Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease (Review). Cochrane. Database Syst. Rev. 2017; 6: 1–95.
  35. Червяков Ю.В., Московский И.А. Результаты амбулаторного лечения пациентов с периферическим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Амбулаторная хирургия 2022; 19(1): 51–9. [Chervyakov Yu.V., Moskovskiy I.A. Results of outpatient treatment of patients with peripheral atherosclerosis of the arteries of the lower extremities. Ambulatory Surgery 2022; 19(1): 51–9].
  36. Muona K., Mäkinen K., Hedman M. et al. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb. Gene Ther. 2012; 19(4): 392–5.
  37. Hedman M., Muona K., Hedman A. et al. Eight-year safety follow-up of coronary artery disease patients after local intracoronary VEGF gene transfer. Gene Ther. 2009; 16: 629–34.
  38. Мавликеев М.О., Плотников М.В., Максимов А.В. и др. Патогистологическая оценка состояния скелетной мышцы после прямой генной терапии vegf165 пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Гены и клетки 2014; 9(3): 105–11. [Mavlikeev M.O., Plotnikov M.V., Maksimov A.V. et al. Pathohistological assessment of skeletal muscle condition after direct gene therapy with vegf165 in patients with chronic obliterating diseases of the lower extremity arteries. Genes and cells 2014; 9(3): 105–11].
  39. Гавриленко А.В., Воронов Д.А., Бочков Н.П. Комплексное лечение пациентов с ХИНК с использованием генных индукторов ангиогенеза: ближайшие и отдаленные результаты. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2011; 6(3): 84–8. [Gavrilenko A.V., Voronov D.A., Bochkov N.P. Comprehensive treatment of patients with HINK using angiogenesis gene inducers: immediate and long-term results. Cell transplantation and tissue engineering 2011; 6(3): 84–8].
  40. Mills J.L. Sr., Conte M.S., Armstrong D.G. et al. The Society for Vascular Surgery Lower Extremity Threatened Limb Classification System: risk stratification based on wound, ischemia, and foot infection (WIFI). J. Vasc. Surg. 2014; 59 (1): 220–34.
  41. Червяков Ю.В., Ха Х.Н., Гавриленко А.В., Климов А.Е. Дифференцированный подход к лечению декомпенсированной ишемии нижних конечностей с использованием системной классификации WIFI. Ангиология и сосудистая хирургия 2019; 25(1): 9–16. [Chervyakov Yu.V., Kha Kh.N., Gavrilenko A.V., Klimov A.E. Differentiated approach to the treatment of decompensated lower limb ischemia using the WIFI system classification. Angiol. Vasc. Surg. 2019; 25(1): 9–16].
  42. Червяков Ю.В., Ха Х.Н. Первый опыт генной терапии в комплексном консервативном лечении нереконструктабельных пациентов с угрожающей хронической ишемией нижних конечностей. Патология кровообращения и кардиохирургия 2020; 24 (4): 83–91. [Chervyakov Yu.V., Kha Kh.N. The first experience of gene therapy in a complex conservative treatment of nonreconstructible patients with threatening chronic ischemia of the lower extremities. Circulatory pathology and cardiac surgery 2020; 24(4): 83–91].
  43. Деев Р.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В. и др. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2015; 8(4):43–9. [Deev R.V., Kalinin R.E., Chervyakov Yu.V. et al. Long-term results of pl-VEGF165 in chronic lower limb ischemia due to obliterating atherosclerosis. Cardiology and cardiovascular surgery 2015; 8(4): 43–9].
  44. Демидова О.А., Аракелян В.С., Еремеева М.В., Бокерия Л.А. Клинический случай применения стимулятора ангиогенеза у пациентки с хронической критической ишемией нижних конечностей. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, сердечно-сосудистые заболевания 2015; 16 (1): 59–63. [Demidova O.A., Arakelyan V.S., Eremeyeva M.V., Bokeriya LA. Clinical case of angiogenesis stimulant use in a patient with chronic critical lower limb ischemia. Byulleten NTsSSKh im. A.N. Bakuleva RAMN, serdechno-sosudistyye zabolevaniya 2015; 16(1): 59–63].
  45. Deev R., Plaksa I., Bozo I. et al. Results of an international postmarketing surveillance study of pl-VEGF165 safety and efficacy in 210 patients with peripheral arterial disease. Am.J. Cardiovasc. Drugs. 2017; 17(3): 235–42.
  46. Ha H.N., Chervyakov Yu.V. The effectiveness of treatment for patients with chronic lower limb ischemia using a plasmid VEGF165-gene therapy drug in the long-term period. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2019; 39 (Suppl 1): 368.
  47. Гавриленко А.В., Олейник Е.М. Комплексное лечение пациента с болезнью Бюргера с применением генно-инженерных конструкций VEGF165. Ангиология и сосудистая хирургия 2019; 25(1): 177–80. [Gavrilenko A.V., Oleynik E.M. Comprehensive treatment of a patient with Burger's disease using genetically engineered VEGF165 structures. Angiol. Vasc. Surg. 2019; 25 (1): 177–80].
  48. Бурлева Е.П., Бабушкина Ю.В. Применение препарата Неоваскулген для лечения больного с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы. Ангиология и сосудистая хирургия 2016; 22(2): 47–53. [Burleva E.P., Babushkina Yu.V. The use of Neovasculgen for the treatment of a patient with a neuroischemic form of diabetic foot syndrome. Angiol. Vasc. Surg. 2016; 22(2): 47–53].
  49. Гавриленко А.В., Олейник Е.М. Эффективность применения генно-инженерных конструкций vegf165 в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей. Анналы хирургии 2015; 6: 5–9. [Gavrilenko A.V., Oleynik E.M. The effectiveness of the use of genetically engineered VEGF165 structures in the complex treatment of chronic lower limb ischemia. Annals of Surgery 2015; 6: 5–9].
  50. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Крылов А.А. и др. Оценка отдалённых результатов лечения при различных подходах к ведению пациентов с критической ишемией нижних конечностей при фоновом сахарном диабете. Казанский медицинский журнал 2022; 103 (1): 23–34. [Kalinin R.V., Suchkov I.A., Krilov A.A. et al. Evaluation of long-term treatment results with various approaches to the management of patients with critical lower limb ischemia with background diabetes mellitus. Kazan. Med. J. 2022; 103(1): 23–34].
  51. Кательницкий И.И., Мурадов А.М., Алуханян О.А. Результаты современных методов восстановления кровотока при критической ишемии у больных с атеросклеротическим поражением артерий голени. Кубанский научный медицинский вестник 2016; 5: 76–80. [Katelnitskiy I.I., Muradov A.M., Alukhanyan O.A. Results of modern methods of restoring blood flow in critical ischemia in patients with atherosclerotic lesions of the lower leg arteries. Kuban Scientific Medical Bulletin 2016; 5: 76–80].
  52. Григорян А.С., Шевченко К.Г. Возможные молекулярные механизмы функционирования плазмидных конструкций содержащих ген VEGF. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2011; 6(3): 24–8. [Grigoryan A.S., Shevchenko K.G. Possible molecular mechanisms of functioning of plasmid structures containing the VEGF gene. Cell transplantation and tissue engineering 2011; 6 (3): 24–8].
  53. Frazier T. P., Gimble J. M., Devay J. W. et al. Body mass index affects proliferation and osteogenic differentiation of human subcutaneous adipose tissue-derived stem cells. BMC Cell Biology 2013; 14: 1–34.

Copyright (c) 2022 Eco-Vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 85657 от 21.07.2023 от 11.03.2014.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies