Chemokines expressed by multipotent mesenchymal stromal cells in the treatment of acute liver failure

Full Text

Острая печёночная недостаточность - заболевание, характеризующееся быстро развивающимися нарушениями синтетических функций печени, часто сочетающееся с системной воспалительной реакцией. Его терапия связана с множеством проблем, так как болезнь быстро приводит к развитию у пациентов энцефалопатии, сепсиса, почечной недостаточности, кровотечений в желудочно-кишечном тракте, общих метаболических нарушений. Клинические испытания, в которых тестировалась эффективность применения биосинтетической печени перед трансплантацией печени в случае быстро развивающейся острой печёночной недостаточности, показали, что, несмотря на многообещающие результаты этого метода, его использование не всегда возможно. В основном это связано с отсутствием постоянного источника функционально стабильных гепатоцитов [1], а также с воспалительной реакцией, развивающейся в тканях печени.

Мезенхимальные стромальные клетки костного мозга [ММСК] играют ключевую роль в поддержании гемопоэза [2], а также обладают иммуномодулирующими функциями [3]. Исследователи из группы В. Parekkadan предположили, что паракринные функции ММСК могут оказать существенный терапевтический эффект при острой печёночной недостаточности в случае, когда потеря большой массы клеток паренхимы сочетается с системной воспалительной реакцией. В опытах на животных было продемонстрировано, что внутривенное введение лизатов ксеногенных ММСК увеличивает выживаемость мышей с острой печёночной недостаточностью.

Гистологические исследования печени таких животных показали, что после терапии снижается степень инфильтрации печёночной паренхимы лейкоцитами, а также восстанавливается структура желчевыводящих протоков. В дополнение к этому авторы выяснили, что экстракт ММСК приводит к миграции лейкоцитов из повреждённого органа в кровеносное русло, а также провели анализ секретируемых ММСК молекул.

В эксперименте использовались крысы линии Sprague- Dawley, которым был инъецирован гепатотоксин, D-галактозамин [Gal-N] [4]. Это приводило к обширному некрозу ткани и последующей лейкоцитарной инфильтрации печени, в результате чего в зоне повреждения значительно возрастала концентрация провоспалительных факторов. В течение 72 часов после инфузии в периферическую вену 2х10^в ксеногенных ММСК не было отмечено значительных улучшений в состоянии животных. Авторы связывают это с иммунным отторжением ксеногенных клеток. Также отсутствие эффекта может быть связано с тем, что ММСК не достигали тканей органа-мишени. В то же время внутривенное введение лизатов тех же клеток приводило к значительному [до 50%) повышению выживаемости животных. В качестве контроля использовались физиологический раствор и лизаты фибробластов.

Авторы предположили, что введение лизатов ММСК приводит к тому, что лейкоциты мигрируют из зоны инфильтрации обратно в кровоток. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи ввели радиоактивно меченные лейкоциты крысам, получившим инъекции Gal-N, а затем провели терапию лизатами ММСК. После введения лизатов интенсивность радиоактивной метки в печени постепенно снижалась. Авторы считают, что основная роль в этом процессе принадлежит многочисленным хемокинам, экспрессируемым ММСК. Было продемонстрировано, что терапевтическим эффектом обладает фракция лизата, связывающая гепаринсульфат, который является лигандом большинства хемокинов. Эта фракция составляла до 30% объёма лизата.

Анализ протеома ММСК показал, что они экспрессируют большое число молекул, ответственных за иммуносупрессию и за регенерацию печени, однако авторы не указывают, каких именно. Исследователи планируют продолжить данную работу и определить, какие из хемокинов играют ключевую роль в восстановлении печени при острой печёночной недостаточности. Также следует отметить тот факт, что к гепарин-сульфат-связывающей фракции могут относиться не только различные хемокины, но и такие факторы, как HGF [фактор роста гепатоцитов). Исследователи считают, что использование метаболических функций ММСК может послужить началом нового этапа в иммунотерапии заболеваний печени. Однако в представленной работе недостаточно данных для такого вывода - например, не указан спектр экспрессируемых ММСК белков, не проведено сравнение полученных данных с данными других авторов. Возможность использования этого подхода в лечении рассмотренной и других типов патологий, включающих воспалительный и аутоиммунный компонент, остаётся вопросом для дальнейших исследований.

По материалам: Parekkadan В., Daan van Poll, Suganuma K. et al. Mesenchymal stem cell-derived molecules reverse fulminant hepatic failure. PloS ONE 2007; 2(9]: e941

About the authors

A. S. Grigoryan

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files