Molekulyarnye mekhanizmy uchastiya urokinaznoy sistemy v opukholevoy progressii i khimiorezistentnosti

Abstract

Full Text

Урокиназа uPA и ее рецептор uPAR являются одними из основных белков, осуществляющих ремоделирование матрикса, и активируют пролиферацию и миграцию клеток опухолевой ткани. Экспрессия uPA и uPAR в ткани опухоли повышена; степень повышения их экспрессии зачастую коррелирует с неблагоприятным прогнозом и эффективностью противоопухолевой терапии. Долгое время роль урокиназной системы в канцерогенезе, росте и метастазировании опухоли рассматривалась с точки зрения активации протео-лиза. Так, показано, что активная урокиназа, запуская каскад реакций плазмина, стимулирует инвазию и миграцию клеток, высвобождает из матрикса задепони-рованные факторы роста, активирующие рост сосудов и пролиферацию клеток. Дальнейшие исследования показали, что функциональная роль системы uPA/uPAR представляется гораздо более комплексной и не ограничивается протеолизом. При связывании урокиназы uPAR, не имеющий трансмембранного и цитоплазматического доменов, способен запускать обширный внутриклеточный сигналлинг с участием различных киназ (FAK/Src, Ras/ERK, PI3K/Akt, JAK/STAT) за счёт латерального взаимодействия с другими рецепторами (интегрины, FPRL1, EGFR, PDGFRp), что приводит к увеличению выживаемости, пролиферации и миграторного потенциала опухолевых клеток. Нами показано, что высокая экспрессия uPAR в клетках нейробластомы активирует JAK/STAT1 и Ras/ERK сигналлинг, стимулирующий пролиферацию клеток нейробластомы. Напротив, при нокауте uPAR с помощью CRISPR/Cas9 наблюдалось уменьшение активации киназ PI3K/Akt и Ras/ERK и снижение пролиферации нейробластомы. Исследуя механизмы, мы обнаружили, что несвязанная с рецептором uPA может проникать в ядро, связываться с фактором транскрипции HOXA5, который приводит к подавлению экспрессии ключевого онкосупрессора p53 и может способствовать выживанию опухолевых клеток. Наши результаты доказали, что снижение экспрессии uPAR и ассоциированное с этим увеличение uPA в ядре снижает экспрессию p53 и повышает устойчивость к цисплатину. Таким образом, на настоящий момент становится очевидным, что урокиназная система вовлечена во многие этапы развития опухоли, поэтому она может рассматриваться в качестве потенциальной терапевтической мишени при лечении опухолей. Однако терапевтические подходы должны учитывать всю сложность функциональных взаимодействий урокиназной системы в онкогенезе и, вероятно, предпочтение должно отдаваться подходам, нацеленным на двойное подавление урокина-зы и ее рецептора.