Tsitotoksichnost' sirolimusa, paklitakselya i diklofenaka protiv pervichnykh i transformirovannykh kletok

Abstract

Full Text

Рестеноз стентированного сегмента артериальной стенки - ключевая проблема эндоваскулярной хирургии. Использование стентов сосудов с лекарственным покрытием (ССЛП) (как правило, на стенты наносят препараты ряда лимусов или паклитаксель, обладающие цитотокси-ческим и иммуномодуляторным действием) не позволило существенно улучшить эффективность стентирования по данным последних рандомизованных многоцентровых исследований. Одной из причин низкой эффективности ССЛП может являться использование некорректных доз препаратов и неэффективной системы их доставки в сосудистую стенку. В представленной работе исследована цитотоксичность обычно наносимых на стенты препаратов - сиролимуса (СЛ) и паклитакселя (ПТК), а также предлагаемых для покрытия стентов НПВС диклофенака (ДФ). Исследование выполнено на первичных клетках человека - эндотелиоцитах из пупочной вены (HUVEC), гладкомышечных клетках (SMC) из сонной артерии, фибробла-стах из ткани десны (GF), а также на трансформированны клетках линий HeLa и HepG2. ДФ вплоть до концентрации 10 мкг/мл не оказывает цитотоксического действия на клетки HeLa и HepG2, а начиная с 25 мкг/мл жизнеспособность клеток резко снижается достигая 50% при 50 мкг/мл. Первичные клетки были более устойчивы к действию ДФ - жизнеспособность SMC и GF сохраняется на уровне 60-70% при концентрации 200 мкг/мл, HUVEC сохраняли такую же жизнеспособность при концентрации 100 мкг/мл. ПТК ингибирует пролиферацию HUVEC с 0,5 нг/мл, а при 5 нг/мл на 50%. Для клеток HeLa и GF аналогичные эффекты наблюдаются при в 10 раз более высоких концентрациях ПТК. HepG2 и SMC замедляли рост при 5 нг/мл, однако гибель 50% клеток наблюдается при концентрации 500 нг/мл. Цитотоксический эффект СЛ наблюдается при концентрации 1 нг/мл, однако повышение концентрации до 2 мкг/мл не приводит к существенному снижению жизнеспособности которая остается на уровне 6070% для HUVEC, GF, HeLa, и на уровне 80-90% для HepG2 и SMC. Полученные данные демонстрируют более высокую устойчивость к цитостатикам медленно пролиферирующих первичных клеток (особенно GF и SMC). Поскольку SMC являются основным источником роста неоинтимы и рестеноза полученные данные позволят оптимизировать требуемую дозу препаратов в покрытиях стентов.