Geterologicheskaya sensitizatsiya α-1A- adrenoretseptorov kak mekhanizm vybora differentsirovochnoy sud'by mezenkhimnykh stromal'nykh kletok

Abstract

Full Text

Ожирение и метаболические болезни, ассоциированные с ним, приобрели в последние десятилетия характер пандемий. Увеличение объема жировой ткани может происходить за счет гипертрофии адипоцитов, при которой увеличивается размер отдельных клеток из-за накопления жировых капель. При этом формируется нездоровый фенотип жировой ткани с высоким воспалительным фоном и слабой секреторной активностью. Более здоровый механизм разрастания жировой ткани - гиперплазия - происходит за счет увеличения количества адипоцитов. При этом сценарии формирующиеся адипоциты имеют здоровый фенотип и активно секретируют гормоны жировой ткани адипокины. Новые адипоциты происходят в результате дифференцировки мезенхимных стволовых клеток (МСК). МСК в жировой ткани выполняют три ключевых группы функций. Во-первых, дифференцировка в адипоциты в ходе гиперплазии. Во-вторых, формирование стромы для вновь образующихся клеток и поддержание имеющегося матрикса. В третьих, самообновление и поддержание стволовости МСК. Баланс между этими процессами лежит в основе здорового функционирования жировой ткани и сохранения ее регенеративного потенциала. Ранее мы обнаружили, что один из ключевых гормональных регуляторов МСК, норадреналин, запускает уникальный для клеток взрослого организма процесс ге-терологической сенситизации. При действии на МСК но-радреналина основные физиологические ответы опосредуются р-адренорецепторами. Однако через 6 часов после первичного воздействия норадреналина в МСК экспрессируется дополнительное количество функциональноактивных a1 А-адренорецепторов, а p-адренорецепторы подвергаются даун-регуляции. Это приводит к тому, что на повторную обработку норадреналином МСК отвечают активацией a1 А-адренорецепторов и кальциевой сигнализацией, а не через цАМФ-зависимый сигнальный каскад p-адренорецепторов. Такое переключение сигнализации приводит, с одной стороны, к подавлению адипо-генной дифференцировки МСК, с другой, к переходу клеток на полностью анаэробный метаболизм и повышению синтетической функции клеток. Анаэробный гликолиз является одной из важнейших характеристик стволовых клеток, как здоровых, так и раковых, а синтетическая активность МСК необходима для обновления и здорового разрастания жировой ткани. Таким образом, мы обнаружили в МСК новый механизм гетерологической сенситизации, который влияет на метаболический статус клеток и регулирует переход между дифференцировочным и синтетическим фенотипами стволовой клетки.