Therapeutic angiogenesis

Abstract

The review is devoted to the search for new [non-hematopoietic] stem and progenitor cell populations of human umbilical cord blood, the possibilities of their isolation and therapeutic use. For convenience, the review is divided into several chapters, at the end of each of which there is a separate list of references.

Full Text

Предпосылками к применению клеток ПК для целей терапевтического ангиогенеза послужили работы по выделению предшественников эндотелия и ангиобластов. Среди кандидатов в эндотелиальные прогениторные клетки [ЭПК] ПК рассматриваются CD34⁺ [1], CD133 /0014' [2], CD133⁺/VEGFR-2⁺ [3], CD34⁺KDR⁺ [7] и т.д. В последнее время были опубликованы протоколы выделения ЭПК [4] и с помощью аппаратов [5]. Эффективность терапевтического ангиогенеза клетками ПК испытывалась на моделях инфаркта миокарда и ишемии нижних конечностей. Вопросы терапевтического ангиогенеза при ишемическом инсульте также рассматривались в разделе «Нейрональная дифференцировка и применение клеток ПК в неврологии» данного обзора.

Инфаркт миокард

Группа немецких исследователей [6] изучала влияние внутривенной трансплантации мононуклеарной фракции ПК на ангиогенез в миокардае после инфаркта у NDD/SCID-мышей. Клетки мигрировали и встраивались только в поврежденный участок миокарда. Плотность капилляров в периинфарктной зоне в группе клеточной трансплантации оказалась на 20% выше, чем в контрольной. Эндотелий капилляров был химеризован человеческими клетками [6]. У свиней был показан энграфтинг и терапевтическая эффективность нефракционированных ЯСК ПК «под прикрытием» иммуносупрессии [11]. Аналогичные клетки ПК применяла группа Henning [12]. Интересно, что авторы не сообщают о каких- либо иммунных реакциях после прямого интармиокардиального введения одного миллиона ЯСК ПК обычным крысам без иммуносупрессии [12]. В работе Hirata была показана эффективность трансплантации С034⁺клеток ПК [13]. Клетки ПК с фенотипом CD34⁺KDR⁺ пересаживали в инфарктный миокард мышей. Сказалось, что только клетки с данным фенотипом эффективно стимулировали ангиогенез, в отличие от CD34'/KDR и мононуклеарной фракции [7]. CD133⁺ клетки ПК встраивались в поврежденный миокард бестимусных крыс и превращались в миофибробласты [10], что, однако, приводило к ремоделированию миокарда и улучшению функции левого желудочка.

Ишемия конечностей

В эксперименте Murohara, внутримышечные инъекции CD34⁺ клеток крысам с моделью ишемии конечностей приводили к значительному улучшению кровотока и увеличению плотности капилляров [1]. Оказалось, что внутримышечная трансплантация С034⁺ клеток приводит не только к увеличению числа артериол в очаге ишемии, но и стимуяции регенерации скелетной мышцы [8].

Таким образом, трансплантация клеток ПК может применяться с целью терапевтического ангиогенеза. Однако остаётся неясным, какая именно популяция клеток является предшественником эндотелия, ангиобластов и способна эффективно формировать собственную капиллярную сеть. Более перспективным направлением может стать локальное введение ЭПК в зоны ишемии миокарда и нижних конечностей.

Заключение

Целью данного обзора было ознакомление с современными сведениями по пластичности и дифференцировке различных популяций стволовых и прогениторных клеток ПК человека в преломлении их потенциального клинического применения. История изучения стволовых популяций ПК в точности повторяет историю исследования взрослых стволовых клеток костного мозга. Однако, если в изучении стволовых клеток костного мозга уже наступил период переоценки результатов, то с клетками ПК всё ещё наблюдается период избыточных ожиданий. Стремление исследователей быстрее изучить терапевтический эффект, во многом обусловлено развитием бизнеса криобанкирования ПК. Стремительно расширяющаяся сеть коммерческих криобанков, предоставляющих сервис по хранению ПК, финансирует многие фундаментальные исследования потенциала пластичности клеток пуповинной крови. Однако остаются абсолютно неясными механизмы дифференцировки и функционирования клеток после трансплантации. Не исключены артефакты при идентификации клеток в культуре [спонтанная экспрессия ткане-специфичных генов, неспецифические изменения структуры] и после трансплантации [феномен слияния]. Нет единого мнения по фенотипированию негемопоэтических стволовых популяций ПК.

Таким образом, представленный материал раскрывает возможные перспективы применения клеток ПК для лечения негематологических заболеваний. Однако, чтобы перейти к клиническим испытаниям, необходимы дополнительные фундаментальные исследования.