Changes in the classical model of hematopoiesis - myeloid potential of early T cell progenitors discovered

Full Text

Несмотря на то, что дифференцировка Т-лимфоцитов считается хорошо изученной, относительно этого процесса в литературе остается немало противоречий. Т-лимфоциты дифференцируются в тимусе из EТP-клеток (от earliest thymic progenitors), которые также называют DN1-клетки (от double-negative cell), мигрирующих в тимус из красного костного мозга (ККМ). Дифференцировочный потенциал EТP-клеток до настоящего времени не был известен. Было показано, что EТP-клетки обладают способностью дифференцироваться в Т-лимфоциты и NК-клетки, а их отдельные субпопуляции также могут давать В-лимфоциты [1]. Однако окончательного ответа на вопрос, обладают ли ранние предшественницы Т-клеток миелоидным потенциалом, и в какой очередности утрачиваются способности ранних клеток- предшественниц дифференцироваться в различные типы клеток, до настоящего времени получено не было.

Развитие Т-клеток в тимусе - весьма сложный процесс, включающий в себя по крайней мере шесть этапов, которые характеризуются сменой спектра экспрессируемых клетками поверхностных маркеров [2]. EТP/DN1-клетки дифференцируются в DN2 и DN3-клетки, которые имеют еще более ограниченный дифференцировочный потенциал. Затем образуются CD4⁺/CD8⁺ клетки (double-positive cells), и они в свою очередь дают начало CD4⁺ либо CD8⁺ Т-лимфоцитам. Все эти стадии находятся в жесткой зависимости от микроокружения в тимусе [1]. На какой из них предшественники зрелых Т-лимфоцитов теряют способность дифференцироваться в другие типы иммунных клеток?

Известно, что при блокировании ключевого регулятора Т-клеток Notch1 в EТP-клетках тимуса мышей возрастает процент дифференцирующихся из них В-лимфоцитов, но не миелоидных клеток. Было также показано, что ранние предшественники Т-клеток способны давать начало макрофагам и дендритным клеткам [3, 4]. Однако все подобные эксперименты не были проведены в условиях, позволяющих ранним предшественницам дифференцироваться как в миелоидном, так и в лимфоидном направлениях, поэтому трудно сказать, насколько их результаты отражают ситуацию in vivo.

Исследователями из двух независимых научных групп: Н. Wada c соавт. и J.J. Bell, A. Bhandoola было показано, что подавляющее большинство ранних предшественников Т-лимфоцитов, приходящих с кровотоком в тимус из ККМ, способно дифференцироваться как в Т-клетки, так и в клетки миелоидного ряда. Это открытие не согласуется с современной моделью гемопоэза, в которой предполагается, что Т-клетки являются потомками клеток-предшественниц, обладающих исключительно лимфоидным потенциалом (5). Оно также отвергает постулат о том, что в процессе гемопоэза в какой-то момент происходит жесткое разделение лимфоидного и миелоидного направлений дифференцировки (см. рис.).

Классическая дихотомическая и миелоидная модели гемопоэза

Прибегнув к клональному методу исследования авторы обнаружили, что EТP/DN1-клетки, а также DN2-клетки не обладают способностью дифференцироваться в В-лимфоциты, но при этом многие из них обладают одновременно Т-клеточным и миелоидным потенциалом, который они утрачивают лишь на стадии DN3.

J.J. Bell и A. Bhandoola показали, что при культивировании гемопоэтических клеток-предшественниц, выделенных из тимуса мышей, на клетках OP9, которые при трансфекции их Notch-лигандом delta-like4 (OP9- DL4) поддерживают Т-клеточную дифференцировку, EТP- и DN1-клетки дифференцируются в следующих направлениях:

• при культивировании на строме OP9-DL4 они дают начало клеткам, экспрессирующих маркеры Т-клеток CD25 и Тhy-1
• при культивировании на обычной строме OP9 на третьи сутки эти клетки экспрессировали маркер миелоидного ряда Мac-1.

При этом даже при длительном культивировании из EТP- клеток не было получено предшественниц В-клеток. В колониях миелоидных клеток обнаруживались преимущественно макрофаги, а также гранулоциты и дендритные клетки. Группе Н. Wada et al. удалось также получить NК-клетки. При трансплантации EТP/DN1-клеток мышам с дефицитом Т-лимфоцитов было показано, что около трети макрофагов в их организме дифференцировались из трансплантированных клеток.

В дополнение к этому следует сказать, что в миелоидных клетках, полученных из тимуса, была отмечена рекомбинация генов (V-J и VD-J рекомбинация, осуществляемая с помощью фермента RAG-рекомбиназы), кодирующих Т-клеточный рецептор (ТcR), что является характеристикой EТP/DN1- клеток.

Остается открытым вопрос о регуляции дифференцировки EТP/DN1-клеток в лимфоидном и миелоидном направлениях. Две работы, одновременно опубликованные в журнале Nature, практически разрушают стройную схему гемопоэза, в которой происходит дихотомическое разделение лимфоидного и миелоидного направлений дифференцировки. В то же время эти эксперименты в действительности ставят больше вопросов, нежели дают ответов, и требуются дальнейшие исследования, чтобы выяснить полную картину гемопоэза млекопитающих в норме, что поможет также объяснить механизмы развития онкогематологических заболеваний человека.

About the authors

A. S. Grigoryan

Author for correspondence.
Email: bozo.ilya@gmail.com

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Classical dichotomous and myeloid models of hematopoiesis

Download (117KB)

Indexing metadata