MSK sposobstvuyut profibroticheskim izmeneniyam myshechnoy tkani pri LLPMD

Abstract

Full Text

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛПМД) является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся прогрессирующим ослаблением мышц и замещением мышечной ткани соединительной и жировой тканью (фиброзом). Основная форма ЛЛПМД ассоциирована с аберрантной экспрессией генa DUX4, обусловленной делецией в массиве повторов D4Z4 на хромосоме 4q35. Ранее мы показали, что МСК активно мигрировали в направлении миобластов со сверхэкспрессией DUX4 по сравнению с контрольной группой. Мы предполагаем, что в очаге поражения МСК могут мешать регенерации мышечной ткани и способствовать фибротическим изменениям. В данной работе исследовали взаимодействие мио-бластов и МСК в in vitro модели ЛЛПМД. Использовали культуры МСК жировой ткани, первичных (ПМ) и иммортализованных (ИМ) миобластов от здоровых и больных ЛЛПМД доноров (Институт миологии, Париж). Мы показали, что факторы миобластов от пациентов с ЛЛПМД индуцируют миграцию МСК, по-видимому через CXCL12-CXCR4 ось и стимулируют их пролиферацию. Так же миобласты от больных ЛЛПМД доноров стимулируют образование фиброзных узелков в культуре МСК. В условиях воспаления ЛЛПМД-миобласты стимулируют увеличение уровня синтеза и секреции коллагена МСК (в 1,3 и 2,1 раза соответственно). МСК препятствуют дифференцировке миобластов, оказывая наибольшее влияние на ЛЛПМД миобласты в условиях прямого сокультивирования. Иммуноферментным методом показано, что секретиру-емые МСК факторы увеличивают уровень синтеза и секреции VEGF в ИМ от здоровых доноров (в 5 и 1 4 раз соответственно) и не влияют на эти показатели в ИМ от больных доноров. Таким образом, под влиянием миобластов МСК, мигрировавшие в очаг повреждения, пролиферируют и увеличивают продукцию коллагена. Кроме того, МСК ингибируют миогенную дифференцировку и влияют на экспрессию факторов, связанных с ангиогенезом. Такое взаимное влияние, вероятно, может быть одной из причин фиброза. Работа проводится в рамках темы Государственного задания ИБР РАН и Программы президиума РАН «Фундаментальные исследования для биомедицинских технологий»