EFFECT OF ADRENALINE ON SYNAPTIC TRANSMISSION IN NEURO-MUSCULAR SYNAPSE OF MOUSE WITH MODEL OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS

Abstract

Full Text

Боковой амиотрофический склероз (БАС) - неизлечимое нейродегенеративное заболевание, приводящее к прогрессирующей слабости скелетных мышц, атрофии, параличу и смерти, вследствие гибели центральных и периферических мотонейронов. Среди наследственных форм заболевания 20% случаев приходятся на мутации в гене супероксиддисмутазы-1 (SOD-1). Мутации в гене FUS (fusion in sarcoma), являются основной причиной ювенильных форм БАС. Недавние исследования показали, что полной потери белка FUS, как у взрослых мышей, так и в перинатальном периоде, недостаточно для запуска дегенерации двигательных нейронов, однако избыточная экспрессия FUS способна вызвать дегенерацию двигательных нейронов, предполагая, что мутантный белок приобретает токсическую функцию, приводя к агрессивной нейродегенерации. В последние годы адренергические соединения стали предлагать в качестве лекарственных препаратов для терапии неврологических расстройств, в том числе при лечении БАС. В связи с этим мы исследовали влияние адреналина (АД, 0.1 рМ) на параметры секреции ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (n.phrenic - m.diaphragm) животных с моделью ALS-FUS. По сравнению с контрольной группой животных, где действие АД приводило к снижению интенсивности как спонтанной, так и вызванной секреции, в синапсах мутантных животных значимых изменений при аппликации адрено-миметика выявлено не было. Амплитудно-временные параметры синаптических ответов достоверно не изменялись при добавлении АД в синапсах животных с моделью ALS-FUS, в то время как у здоровых животных АД увеличивал время нарастания переднего фронта и время спада сигнала. Отсутствие эффекта АД в синапсах животных с моделью наследственной формы БАС может быть связано с разнонаправленным действием агента на разные подтипы адренорецепторов, поскольку есть данные о наличии разных подтипов адренорецепторов в области синаптического контакта. Недавно показано, что активация р2-адренорецептора препятствует проявлениям БАС, ингибируя деградацию белка, индуцируя синтез и высвобождение нейротрофического фактора, положительно модулируя микроглиальную и системную иммунную функции, сохраняя структурную и функциональную целостность нервно-мышечного синапса и улучшая энергетический обмен в клетке. Кроме того, р2-адренорецепторы ингибируют глутаматную токсичность и кальций-зависимую деградацию белков в мотонейроне, увеличивают синтез белков в мышце и уменьшают ее атрофию, усиливают оксидативные механизмы и митохондриальный биогенез. Поскольку патогенез БАС связан с изменениями нервно-мышечного синапса, то дальнейшее направленное исследование адренергических соединений может способствовать поиску средств по предотвращению развития БАС.