POLYGLUTAMINE NEURODEGENERATIVE DISEASES: DISTURBANCE OF CALCIUM SIGNALING AND SELECTIVE VULNERABILITY OF NEURONS



Cite item

Full Text

Abstract

Full Text

Нейродегенеративные патологии являются тяжелыми заболеваниями нервной системы, характеризующимися прогрессирующей гибелью нейронов в различных отделах мозга. Однако для каждой определенной нейроде-генеративной патологии наблюдается индивидуальный паттерн гибели нейронов, сопровождающийся характерной клинической картиной заболевания. Выявление причин селективной гибели нейронов является актуальной задачей, так как позволяет прояснить механизм патологического процесса и выявить новые потенциальные мишени для направленного действия лекарственных препаратов. В нашей работе мы исследовали три паци-ент-специфичные модели таких полиглутаминовых заболеваний как болезнь Хантингтона (БХ) и спиномозжечковые атаксии 1 (СЦА1) и 17 (СЦА17) типов. Все модели представляли собой терминально дифференцированные срединные шипиковые нейроны стриатума. Мы показали, что при БХ и СЦА17 наблюдается увеличение входа кальция в клетку через потенциал- и депо-управляемые каналы. Напротив, в модели СЦА1 мы показали уменьшение депо-управляемого входа кальция (SOCE) и отсутствие изменений потенциал-управляемых токов кальция. Интересно отметить, что при БХ и СЦА17 наблюдается схожее нарушение кальциевой сигнализации, а в медицинской практике наблюдают схожие клинические картин данных патологий. Для обоих этих заболеваний наблюдается массовая гибель нейронов стриатума, что нехарактерно для СЦА1. Таким образом, нарушение кальциевой сигнализации может являться одной из причин избирательной гибели нейронов. Нарушение SOCE также является общей чертой как для ювенильной формы БХ, так и для форм с поздней манифестацией заболевания. Таким образом, белки, принимающие участие в депо-управляемом кальциевом ответе, можно рассматривать как новые потенциальные мишени для разработки лекарственных препаратов против БХ. Возможной причиной патологического увеличения SOCE является наблюдаемое нами в ювенильной модели БХ увеличение экспрессии белка-кальциевого сенсора STIM2, являющегося одним из ключевых активаторов нейронального SOCE. Более того, супрессия белка STIM2 с помощью shRNA, приводила к уменьшению SOCE до контрольных значений. Одним из перспективных лекарственных препаратов при БХ является нейропротекторное соединение EVP4593, известное как блокатор депо-управляемых каналов. Однако его точная молекулярная мишень остается неизвестной. Нами было показано, что данное соединение способно уменьшать патологически увеличенную экспрессию мутантного хантингтина и STIM2, с чем может быть связан его нейропротекторный эффект.
×

About the authors

D. A Grekhnev

Institute of Cytology, Russian Academy of Sciences

Email: dima.grehnyov@yandex.ru
Saint-Petersburg, Russia

V. A Vigont

Institute of Cytology, Russian Academy of Sciences

Saint-Petersburg, Russia

E. V Kaznacheyeva

Institute of Cytology, Russian Academy of Sciences

Saint-Petersburg, Russia

References

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2020 Eco-Vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: