THE ROLE OF CELL INTERACTIONS IN THE FIBROSIS DEVELOPMENT IN FSHD

Abstract

Full Text

Лице-лопаточно-плечевая миодистрофия (ЛЛПМД) - аутосомно-доминантное расстройство, характеризующееся прогрессирующим ослаблением скелетных мышц. В ходе развития заболевания происходит дегенерация мышечной ткани с последующим фиброзом. ЛЛПМД связана с аберрантной экспрессией DUX4, закодированного в массиве D4Z4 (Chr. 4q35). DUX4 - транскрипционный фактор, который в норме не экспрессируется во взрослых соматических тканях. Ранее показано, что экспрессия DUX4 в миобластах индуцировала экспрессию воспалительных цитокинов, включая CXCL12 и рецептор к нему CXCR4. Исследования мышечных дистрофий в основном сфокусированы на выяснении молекулярно-генетических механизмов развития патологии, в то время как клеточные взаимодействия в пораженных мышцах не были детально изучены. Мы исследовали взаимодействия миобластов (МБ) и МСК и их роль в развитии фиброза на in vitro модели ЛЛПМД. Показали, что МСК активнее мигрировали в направлении МБ со сверхэкспрессией DUX4 по сравнению с контрольной группой. Мы предполагаем, что DUX4 контролирует миграцию МСК через CXCL12-CXCR4 ось, так как нейтрализация CXCL12 или ингибирование CXCR4 снижали миграцию МСК. Факторы МБ от пациентов с ЛЛПМД стимулируют пролиферацию МСК. Возможно, МСК в очаге воспаления не способствуют восстановлению поврежденных мышц, а провоцируют фиброз. Мы показали, что в условиях воспаления ЛЛПМД-МБ стимулируют увеличение уровня синтеза и секреции коллагена клетками МСК. В свою очередь МСК препятствуют дифференцировке МБ в условиях прямого сокультивирования, оказывая наибольшее влияние на ЛЛПМД-МБ. Мы показали, что секретируемые МСК факторы увеличивают уровень синтеза и секреции VEGF в МБ от здоровых доноров (в 5 и 14 раз соответственно) и не влияют на эти показатели в МБ от больных доноров. Таким образом, под влиянием миобластов МСК пролиферируют и увеличивают продукцию коллагена. МСК ингибируют миогенную дифференцировку. Миобласты под влиянием МСК увеличивают выработку факторов ангиогенеза. Такое взаимное влияние, вероятно, может играть роль в развитии фиброза и реорганизации внеклеточного матрикса.