CONSERVATION AND DIVERGENCE OF THE PRION PROPERTIES OF SUP35 PROTEINS FROM VARIOUS YEAST SPECIES

Abstract

Full Text

Многие заболевания человека и животных связаны с агрегацией белков, частности с образованием упорядоченных фибриллярных агрегатов (амилоидов) и их инфекционных вариантов (прионов), отличительной особенностью которых является способность распространяться между клетками и организмами. Прионные белки также обнаружены у низших эукариот, таких как дрожжи Saccharomyces cerevisiae. Дрожжи активно используются как модель для изучения общих механизмов образования и передачи прионов. Наиболее хорошо изучен прион [PSI+], образуемый белком Sup35 (фактором терминации трансляции). Гомологи белка Sup35 из других видов дрожжей (или их прионные домены) могут агрегировать в клетках S. cerevisiae, и некоторые из них индуцируют формирование прионной формы эндогенного белка Sup35, хотя при сильной дивергенции белков этот процесс затруднён из-за так называемого «видового барьера». При этом, возможность межвидовой передачи прионных свойств не обязательно коррелирует со степенью эволюционного родства видов дрожжей и уровнем идентичности белковых последовательностей. В частности, при отсутствии индукции приона Sup35 S. cerevisiae пронными доменами дрожжей Naumovosima castellii и Lachancea kluyveri, наблюдается индукция приона Sup35 S. cerevisiae прионным доменом более удалённого вида Ogataea methanolica. Мы предполагаем, что белок O. methanolica индуцирует конверсию белка Sup35 S. cerevisiae в прион по механизму вторичной ну-клеации (через взаимодействие неидентичных последовательностей со сходными свойствами). Мы также показали, что параметры агрегации белка Sup35 зависят от клеточного окружения. Например, прионный домен белка Sup35 из эволюционно удаленного вида дрожжей Lachancea klyuveri образует преимущественно точечные агрегаты при сверхпродукции в клетках S. cerevisiae, тогда как сверхпродукция эндогенного белка Sup35 S. cerevisiae, как было показано ранее, первоначально приводит к образованию ленточных структур, представляющих собой промежуточную стадию формирования приона. Однако в клетках L. kluyveri, прионный домен Sup35 L. kluyveri формирует как точечные, так и ленточные агрегаты. Таким образом, формирование ленточных структур происходит при агрегации белка в клетках того же, но не другого вида. Выяснение механизма возникновения и распространения гетерологичных прионов с использованием дрожжевой модели способствует пониманию основ распространения прионов в других организмах, а также разработке мер для выявления и лечения амилоидных и при-онных заболеваний человека.