ROLE OF PROTEIN AGGREGATION IN THE INHERITANCE, CELLULAR MEMORY AND DISEASE

Full Text

Различные белки могут образовать как жидкие или гелеобразные конденсаты, так и упорядоченные фибриллярные агрегаты (амилоиды) в клетках и организмах. Предполагается что способность к агрегации представляет собой древнее свойство белков, которое могло способствовать их предохранению от разрушения и процессам компартментализации в пребиотических условиях. Инфекционные белковые изоформы (прионы), как правило имеющие амилоидную природу, вызывают заболевания человека и животных, и передают наследуемые признаки у дрожжей и других грибов. Метастабильные прионоподобные агрегаты выступают в качестве носителей клеточной памяти, в частности после стресса. Предсуществующий прион определяет формирование и расположение бета-структур во вновь присоединяемой молекуле, тем самым выступая в роли структурной матрицы. Таким образом, прионы воспроизводят и передают изменения белковой структуры, не записанные в последовательности ДНК. Механизм образования наследуемых прионов сходен с механизмами, вовлечёнными в прионные и амилоидные заболевания человека (включая болезнь Альцгеймера). Благодаря этому, дрожжи могут использоваться в качестве удобной модели для изучения молекулярных основ амилоидных заболеваний. Экспрессия белков человека в дрожжах и использование химерных конструкций, составленных из белков человека и дрожжей позволяют выявлять новые амилоидогенные белки человека и изучать механизмы их агрегации. Возникновение прионов дрожжей стимулируется временной сверхпродукцией амилоидогенных белков, и регулируется белками-шаперонами (отвечающими за пространственную укладку вновь синтезированных полипептидов) и цитоскелетными структурами. Воспроизведение прионов зависит от фрагментации прионных полимеров по действием шаперонов, которые вовлечены в защиту клеток от стрессовых воздействий. Возникающие олигомеры иммобилизуют новые молекулы белка и конвертируют их в прионную форму. Таким образом, клеточный аппарат защиты от стресса используется для «репликации» прионов. Физиологические условия и факторы среды влияют на прионы через изменения уровней и динамики шаперонов и других взаимодействующих белков.

About the authors

Y. O Chernoff

Laboratory of Amyloid Biology and

Email: yury.chernoff@biology.gatech.edu
Atlanta, GA, USA

A. A Rubel

Laboratory of Amyloid Biology and; Saint-Petersburg State University; Sirius University of Science and Technology

Saint-Petersburg, Russia; Sochi, Russia

L. M Jay-Garcia

School of Biological Sciences, Georgia Institute of Technology

Atlanta, GA, USA

Z. Deckner

School of Biological Sciences, Georgia Institute of Technology

Atlanta, GA, USA

A. V Grizel

Laboratory of Amyloid Biology and

A. A Zelinsky

Laboratory of Amyloid Biology and; Saint-Petersburg State University; Sirius University of Science and Technology

Saint-Petersburg, Russia; Sochi, Russia

A. E Zobnina

Laboratory of Amyloid Biology and; Sirius University of Science and Technology

Saint-Petersburg, Russia; Sochi, Russia

D. V Kachkin

Laboratory of Amyloid Biology and; Saint-Petersburg State University; Sirius University of Science and Technology

Saint-Petersburg, Russia; Sochi, Russia

K. Y Kulichikhin

Laboratory of Amyloid Biology and

O. A Malikova

Laboratory of Amyloid Biology and; Saint-Petersburg State University; Sirius University of Science and Technology

Saint-Petersburg, Russia; Sochi, Russia

T. A Chernova

Emory University School of Medicine

Atlanta, GA, USA

References

Supplementary files