Transplantation of umbilical cord blood cells into the area of spinal cord injury - analysis of the first clinical observation

Full Text

В последние годы интенсивно изучаются возможности терапевтического применения различных клеточных популяций, выделенных из пуповинной крови [ПК], для лечения целого ряда негематологических заболеваний [1]. После преклинических испытаний методов клеточной трансплантации ПК на животных моделях стали появляться первые сообщения о применении метода у человека, как начале первой фазы клинических испытаний.

Год назад корейские исследователи из Seoul National University [Seoul, Korea] впервые анонсировали результаты удачного применения клеток ПК для лечения женщины, парализованной вследствии травмы спинного мозга [ТСМ] [2]. Недавно результаты этого первого наблюдения были представлены научно-клиническому сообществу.

Подоплёкой начала клинических испытаний такого метода клеточной трансплантации для лечения ТСМ послужили данные о возможности дифференцировки различных клеточных популяций ПК в клетки нейронального фенотипа in vitro [1, 3]и in vivo после их трансплантации в область повреждения спинного мозга [4, 5]. Исследователи выделяли из ПК так называемые мезенхимальные стволовые клетки [МСК], используя их высокую адгезивную способность к пластику. Фенотип клеток перед трансплантацией: CD24 / CD62L~/CD62P-/CD2O~/CD29⁺/CD44⁺/CD14⁺/ CD49b⁺/ CD135⁺. Тем самым авторы исключают среди этих клеток наличие зрелых Т-, В- и NK-клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Однако, в статье не приводятся данные по экспрессии таких важных маркёров, как CD1O5[SH2], CD34, CD45, HLA-DR, CD133, CD9O [при упоминании использования этих антител в работе]. Способность этой популяции клеток к нейрональной дифференцировке была показана в культуре [по экспрессии маркёров NSE и GFAP],

Пациентка - 37-летняя женщина с нижней параплегией [по шкале ASIA [American Spinal Injury Association]] на уровне ниже Th1O позвонка, возникшей 20 лет назад после острой ТСМ, передвигающаяся на инвалидном кресле. Клетки ПК после 2-недельного культивирования пересаживали непосредственно в область повреждения во время открытого нейрохирургического вмешательства. После ляминэктомии на уровне Th10-12 один миллион МСК вводили в субарахноидальное пространство дистальнее места повреждения и ещё одни миллион - интра- и субдурально в область повреждения.

Уже через 2 недели после трансплантации пациентка была способна двигать ногами [приподнимала] и отвечала на раздражение кожи и мышц. Впоследствии женщина смогла сгибать ноги в суставах, вставать и ходить [2]. Авторы применили несколько электрофизиологических [изучение вызванных моторных и сенсорных потенциалов, нервной проводимости] и клинический методы и достоверно показали восстановление нервной проводимости, моторики и чувствительности ниже уровня повреждения.

Таким образом, это первое описанное в научной литературе наблюдение показывает высокую эффективность аллогенной трансплантации клеток ПК в область повреждения спинного мозга. Такая трансплантация привела к значительному восстановлению моторной функции и чувствительности ниже места повреждения даже через 20 лет после травмы.

Однако остаются неясными и нерешёнными многие вопросы. Например, какие именно клетки ПК были пересажены? Из приведённых данных по экспрессии поверхностных маркёров нельзя чётко определить принадлежность этих клеток к той или иной описанной клеточной популяции ПК [гемопоэтические, мезенхимальные, мультипотентные стволовые, лейкоциты и т.д.]. Само наличие МСК в ПК остаётся дискутабельным [6-8], и нельзя определить «популяционную принадлежность» клеток только по адгезивной способности и без подтверждения их фенотипа передтрансплантацией. Так, в данном исследовании большую часть клетоктрансплантата могли составить моноциты и их предшественники [CD14⁺/CD49b⁺/CD135⁺], тем более, что совсем недавно были опубликованы клинические данные по возможной эффективности макрофагов для коррекции неврологического дефицита после ТСМ [9].

Неясен и не изучен механизм действия введённых клеток. Так, в экспериментальных работах было показано, что факторы роста [BDNF [Brain-derived neutrophic factor]], наряду с дифференцировкой клеток ПК, также способствуют восстановлению функции после ТСМ [4, 10]. Аналогичный механизм действия подтверждает ряд работ по эффективности трансплантации иммунных клеток [макрофагов, дендритных клеток] при ТСМ [9-11]. Большинство экспериментальных исследований были выполнены на моделях острой ТСМ. Кроме того, авторы не могут пока исключить и плацебо-эффект, указывая, что теоретически даже сам факт ляминэктомии и «ревизии» области повреждения мог привести к некоторому функциональному улучшению. Исследователи говорят, что по результатам одного наблюдения и без создания контрольной группы нельзя судить об эффективности метода в целом.

Очень важный аспект - возможность аллогенной трансплантации клеток без иммуносупрессии. Этой пациентке не проводили никакой иммуносупрессии, при этом не наблюдали реакции отторжения. Это говорит о низкой иммуногенности клеток трансплантата, связанной, по-видимому, с их «незрелостью» и иммунонекомпетентностью. Интересно, что в абстракте к статье говорится, что клетки ПК были HLA- совместимы, однако в самом тексте не приводятся данные по типированию и степени совместимости образца. В заявлениях прессе авторы работы указывают, что при аллогенной трансплантации клеток ПК, выделенных по их методу, риск иммунного ответа незначителен и HLA-типирование необязательно. С другой стороны, такое небольшое количество аллогенных клеток [2 миллиона] не могло вызвать клинически значимую реакцию отторжения при нормально функционирущей иммунной системе, тем более, что все высокоантигенные клетки были удалены из трансплантата.

Корейские исследователи начали клиническую программу по трансплантации стволовых клеток ПК для лечения ТСМ в Seoul National University 2 года назад. В настоящее время продолжается I фаза испытаний, которая призвана подтвердить безопасность метода и позволит ответить на некоторые дискуссионные вопросы.

About the authors

A. V. Bersenev

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files