MESENCHYMAL STROMAL CELLS AS REGULATORS OF TISSUE REPAIR AND REGENERATION PROCESSES: IMPACT OF NONCODING RNA IN CELL SECRETOME

Full Text

Мезенхимные стромальные клетки (МСК) считаются важнейшими участниками поддержания клеточного гомеостаза в организме и регуляторами сложного баланса между процессами репарации и регенерации тканей после повреждения. Показано, что в ответ на различные внешние сигналы эти клетки продуцируют широкий спектр биологически активных компонентов, включая секретируемые в составе внеклеточных везикул (ВВ) регуляторные некодирующие РНК, которые способны перепрограммировать микроокружение. Мы показали, что под влиянием процессов, происходящих в организме человека при старении и развитии хронических ишемических и метаболических заболеваний, в популяции МСК накапливаются клетки с признаками сенесцентных клеток, характеризующихся остановкой клеточного цикла, укорочением теломер, изменениями структуры хроматина, снижением эффективности системы репарации ДНК и специфическим секретомом, ассоциированным со старением (SASP), в качестве компонентов которого с недавнего времени активно изучают ВВ и их молекулярный состав. В этих условиях изменения секретома МСК могут опосредовать нарушения их регуляторной функции при адаптивном ремоделировании поврежденных тканей. В наших исследованиях был показан вклад нкРНК (включая микроРНК-21 и -29с), переносимых в составе ВВ МСК, в способность этих клеток ингибировать дифференцировку фибробластов в миофибробласты и тем самым регулировать развитие фиброза. Однако, мы обнаружили, что при старении профиль фиброз-ассоциированных микроРНК в ВВ МСК сдвигается в сторону профибротического, и анти-фибротические эффекты подавляются. С другой стороны, в ВВ этих клеток был выявлен ряд нкРНК (микроРНК-141, -302b, -148, -377), которые не детектируются в ВВ МСК молодых доноров и имеют общие мишени, включая некоторые транскрипционные факторы, регуляторы клеточного цикла и ингибитор PI3K/Akt/mTOR-сигнального пути (PTEN). Перенос комплекса таких нкРНК в клетки-реципиенты может вызывать их ускоренное старение и нарушение функциональной активности. Так, повышение содержания микроРНК-377 в ВВ сенесцентных МСК может опосредовать подавление индуцируемой адипогенной дифференци-ровки этих клеток, которое мы наблюдали для МСК, выделенных из тканей доноров старше 65 лет. Таким образом, с учетом критической роли МСК в регуляции процессов репарации и регенерации тканей, специфические изменения их секретома, включая профиль нкРНК, могут приводить к ухудшению регенераторного потенциала тканей и являться важной составляющей патогенеза многих заболеваний.

About the authors

A. Yu Efimenko

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

N. A Basalova

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

A. G Sorokina

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

E. S Novoseletskaya

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

O. A Grigorieva

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

N. A Alexandrushkina

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

M. S Arbatsky

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

P. A Tyurin-Kuzmin

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

K. Yu Kulebyakin

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

N. I Kalinina

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

Ya. A Orlova

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

V. A Tkachuk

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

References

Supplementary files