Neonatal lactose intolerance causes heart remodeling and gene fetal program activation in rat cardiomyocytes

Abstract

Full Text

В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что воспаление и замедление роста в раннем возрасте повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых людей [1]. Частой причиной этих недомоганий в детстве является гастроэнтерит. Ранее нами было показано, что крипто-споридиозный гастроэнтерит раннего возраста нарушает нормальную траекторию роста крыс и приводит к длительной дисфункции сердца [2, 3]. Поскольку основной причиной недомоганий при криптоспоридиозе, как и при гастроэнтеритах другой этиологии, является снижение активности фермента лактазы и непереносимость лактозы, мы предположили, что это явление само по себе может приводить к длительной дисфункции сердца. Наше предположение основывалось на сведениях о том, что непереносимость лактозы ассоциирована с воспалением, замедлением роста, токсическим закислением крови и окислительным стрессом. Чтобы проверить эту гипотезу, мы разработали модель перегрузки фермента лактазы у неонатальных крыс в соответствии с возрастными факторами активности этого фермента. В работе было исследовано кратковременное и долговременное влияние избыточной лактозы на анатомию и функцию левого желудочка сердца (ЛЖ), а также на ремоделирование кардиомиоцитов, полиплоидию и проявления фетальной программы. Эхокардиография показала, что перегрузка лактазы вызывает длительное снижение фракции выброса ЛЖ, ударного объема и фракции укорочения. У животных, получавших лактозу, постепенно развивались признаки делатационной кардиомиопатии. Цитофотометрия и анализ изображений выявили стойкое ремоделирование и гиперполиплоидизацию кардиомиоцитов, а также признаки дефектов ядерной оболочки. Количественная ОТ-ПЦР и иммуногистохимия показали устойчивую индукцию TGF-P2, подавление EGR1 и переключение тяжелых цепей миозина со зрелой (MYH6) на фетальную (MYH7) изоформы. Результаты полнотранскриптомного секвинирования и анализа интерактомов регуляторов фетальности и дифференцировки подтвердили координированную активацию порграмм развития в кардиомиоцитах. Таким образом, здесь мы представили первые доказательства того, что непереносимость лактозы у новорожденных крыс может вызывать длительную сердечную дисфункцию и патологическое ремоделирование кардиомиоцитов.